primele linii directoare de evaluare a riscurilor cancerigene ale EPA , publicate în 1986, au fost produsul a aproape două decenii de experiență și consens științific. EPA a câștigat de atunci o experiență considerabilă în aplicarea abordărilor de evaluare a riscului de cancer. În același timp, știința evaluării riscurilor și a testării toxicologice a continuat să evolueze, iar EPA a trebuit să abordeze situații care nu au fost discutate în mod explicit în Orientările din 1986, de exemplu, evaluarea riscurilor pentru copii. Actualizarea orientărilor EPA privind evaluarea riscurilor cancerigene în 2005 a consolidat experiența Agenției, oferind orientări mai cuprinzătoare și mai transparente cu privire la subiecte care nu sunt pe deplin dezvoltate în orientările originale și oferind flexibilitate pentru a se adapta progreselor anticipate în domeniul științei.
în perioada cuprinsă între 1996 și 2005, EPA a aplicat principiile și procedurile proiectului de orientări revizuite de la caz la caz pentru noi identificări de pericol și evaluări doză-răspuns folosind proiecte de orientări intermediare care au reprezentat Evoluția metodelor de evaluare a riscurilor, mai degrabă decât o schimbare dramatică a metodologiei. Din 2005, EPA a aplicat noile linii directoare din 2005, care reflectă experiența acumulată de EPA și progresele înregistrate în cunoștințele noastre privind evaluarea cancerului. Pe de altă parte, evaluările pentru multe substanțe care au fost pregătite în temeiul orientărilor din 1986 continuă să fie valabile. Prin urmare, evaluările doză-răspuns ale agenților cancerigeni reflectă un amestec între aplicarea orientărilor din 1986 și cele mai recente orientări.
Identificarea pericolelor pentru efectele cancerigene. Orientările EPA recunosc trei mari categorii de date: (1) Date umane (în principal epidemiologice); (2) rezultatele biotestelor experimentale pe termen lung pe animale; și (3) date justificative, inclusiv o varietate de teste pe termen scurt pentru genotoxicitate și alte proprietăți relevante, studii farmacocinetice și metabolice și Relații structură-activitate. În identificarea pericolelor cancerigene în conformitate cu liniile directoare, datele umane, datele animale și dovezile justificative sunt combinate pentru a caracteriza greutatea dovezilor (vai) în ceea ce privește potențialul agentului ca agent cancerigen uman. Liniile directoare actuale, finalizate în 2005, recomandă exprimarea durerii prin afirmații narative, mai degrabă decât doar Categorii ierarhice, și exprimarea lor separat pentru căile orale și inhalatorii. Categoriile generale recunoscute de orientările din 2005 sunt :
- cancerigen pentru oameni
- probabil să fie cancerigen pentru oameni
- dovezi sugestive ale potențialului cancerigen
- informații inadecvate pentru evaluarea potențialului cancerigen
- probabil să nu fie cancerigen pentru oameni
în conformitate cu orientările din 1986, acest vai a fost rezumat ca potrivindu – se uneia dintre mai multe categorii ierarhice :
grupa A-cancerigen pentru oameni: agenți cu date umane adecvate pentru a demonstra asocierea cauzală a agentului cu cancer uman (de obicei date epidemiologice).
grupul B – probabil cancerigen pentru oameni: Agenți cu dovezi suficiente (adică, care indică o relație de cauzalitate) din datele biotestelor animale, dar fie dovezi umane limitate (adică, care indică o posibilă relație de cauzalitate, dar nu exclud explicații alternative; grupul B1), fie cu puține sau deloc date umane (grupul B2).
grupa C – posibil cancerigenă pentru om: agenți cu dovezi animale limitate și puține sau deloc date umane.
grupa D – nu poate fi clasificată în ceea ce privește carcinogenitatea umană: agenți fără date adecvate care să susțină sau să respingă carcinogenitatea umană.
grupa E – dovezi de necarcinogenitate la om: agenți care nu prezintă dovezi de carcinogenitate în cel puțin două teste adecvate pe animale la specii diferite sau atât în studii epidemiologice adecvate, cât și în studii pe animale.
pentru fiecare PAA care a fost evaluată pentru carcinogenitate în conformitate cu oricare set de orientări, Tabelul 1 (PDF) (8pp, 42k) prezintă eticheta de categorie specificată în cea mai recentă evaluare (care poate fi prin orientările actuale sau anterioare). La un moment dat în viitor, tabelul poate include, de asemenea, fragmente de probleme narative. Aceste categorii de durere exprimă nivelul relativ de certitudine că acești agenți pot provoca cancer la om. Categoriile Nu conotează în mod specific niveluri relative de pericol sau grad de conservatorism aplicat în elaborarea unei evaluări doză-răspuns. De exemplu, o substanță din grupa C (posibil cancerigen uman), în conformitate cu orientările din 1986, poate conferi un risc mai mare de cancer mai multor persoane decât o altă substanță din grupa a (cancerigen uman cunoscut), totuși există o certitudine mai mare în ceea ce privește riscul asociat cu acesta din urmă. Clasificările WOE ale EPA se concentrează pe cantitatea și calitatea dovezilor privind dacă o substanță este sau nu cancerigenă pentru oameni, nu pe nivelul de risc pe care îl poate prezenta o substanță. Evaluarea doză-răspuns pentru agenți cancerigeni. De la publicarea orientărilor originale ale EPA privind cancerul în 1986, s-au dezvoltat noi cunoștințe considerabile cu privire la procesele de carcinogeneză chimică și evaluarea riscului de cancer uman. Orientările din 2005 recunosc atât modurile de acțiune liniare, cât și neliniare pentru agenții cancerigeni. La evaluarea relației doză-răspuns în conformitate cu liniile directoare, datele privind cancerul din intervalul observabil sunt analizate utilizând un model comun doză-răspuns, indiferent de modul de acțiune. Metoda de extrapolare la doze mai mici de la punctul de plecare poate varia în funcție de faptul dacă datele disponibile indică un mod de acțiune liniar sau neliniar.
conform ghidurilor, extrapolarea liniară este adecvată atunci când dovezile susțin modul de acțiune al mutației genetice datorită reactivității ADN directe sau a unui alt mod de acțiune despre care se crede că este liniar în regiunea cu doză mică. Un mod liniar de acțiune va fi, de asemenea, abordarea atunci când dovezile disponibile nu sunt suficiente pentru a susține o procedură de extrapolare neliniară, chiar și în absența dovezilor de reactivitate a ADN-ului. Se utilizează metode neliniare dacă există suficiente dovezi care să susțină un mod de acțiune neliniar.
pentru carcinogeni liniari, procesul actual al EPA de estimare a riscului de cancer se bazează pe estimarea riscului unitar (URE) pentru inhalare și panta de potență cancerigenă (CPS) pentru ingestie. URE reprezintă limita superioară a riscului de cancer în exces pe durata vieții, estimat a fi rezultat din expunerea continuă la un agent pe o durată de viață la o concentrație de 1 hectar/m3 în aer. Interpretarea URE ar fi după cum urmează: în cazul în care URE = 1,5 x 10-6 hectog/m3, nu se așteaptă să se dezvolte mai mult de 1,5 tumori în exces la 1.000.000 de persoane dacă sunt expuse toată ziua, în fiecare zi pentru o viață la o concentrație de 1 hectog de substanță chimică pe metru cub de aer. CPS este o limită superioară, de obicei aproximând o limită de încredere de 95%, asupra riscului crescut de cancer de la o expunere orală pe viață la un agent. Această estimare, exprimată de obicei în unități de proporție (dintr-o populație) afectată pe mg/kg și zi, este în general rezervată utilizării în regiunea dozei mici a relației doză-răspuns, adică pentru expunerile corespunzătoare riscurilor mai mici de 1 din 100. URE și CPS sunt estimări plauzibile ale riscului (adică riscul real este probabil să fie mai mic, dar poate fi mai mare). Cu toate acestea, deoarece URE și CPS reflectă ipoteze necuantificabile despre efectele la doze mici, limitele lor superioare nu sunt adevărate limite statistice de încredere. UREs și CPSs tabelate au fost dezvoltate de EPA și EPA din California și au fost selectate pentru a fi utilizate de un sistem prioritar.
