numărul de pacienți și vârsta la debut pentru principalele simptome clinice la 39 de pacienți cu defect cblc cu debut tardiv. * Fiecare coloană reprezintă un pacient.

rezultatul bolii a variat de la deces la opt pacienți (la cinci dintre ei, diagnosticul a putut fi stabilit doar post-mortal) până la recuperarea completă la șapte pacienți tratați. În eșantionul revizuit, îmbunătățirea neurologică și cognitivă a avut loc la unsprezece pacienți; funcțiile renale s-au stabilizat la doi pacienți. S-a considerat că simptomele clinice răspund în general la tratament în cohortele raportate de Fischer și colab. și Rosenblatt și colab. .

rezultatele imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN) au fost raportate mai detaliat pentru șaptesprezece pacienți. Imagistica cerebrală normală a fost prezentă la doi pacienți simptomatici. Pierderea volumului creierului a fost observată la opt pacienți. Leziunile materiei albe cerebrale au fost prezente la șapte pacienți, iar hiperintensitățile periventriculare (aproape) confluente ale materiei albe în imaginile T2 păreau un model distinct. Patologia mielinei măduvei spinării a fost raportată în patru cazuri, etichetată ca infarct spinal într-unul și descrisă ca semnale de intensitate ridicată în imaginile ponderate T2 la trei pacienți.

timpul dintre primele simptome și diagnostic a fost menționat în rapoartele privind optsprezece cazuri și a variat de la trei luni la mai mult de 20 de ani (datele nu sunt prezentate).

la diagnostic, valoarea medie a tHcy a fost de 138 oktvmol/L (n = 31; interval 28-309 oktvmol / L; intervalul de referință 5-15) și a scăzut la toți pacienții aflați sub tratament până la o medie de 35 oqutmol/L (n = 15; intervalul 8-169 oqutmol/L). Valoarea medie a Met a fost inițial scăzută, cu 11,5 MMC/L (n = 17; interval 4-34 MMC/l; interval de referință 20-45) și a crescut la 33 MMC/L (n = 11; interval 12,7-62 MMC/l). Valoarea medie a AMM în urină la debutul bolii a fost de 1950 mmol/mmol creatinină (n = 13; interval 118-5558 mmol/mmol creatinină; interval de referință < 10) și a scăzut la 98 mmol/mmol creatinină în timpul urmăririi (n = 7; interval 5,8-250 mmol/mmol creatinină).

informațiile privind genotipul au fost disponibile pentru 42 de persoane, inclusiv cele trei cazuri noi prezentate în această lucrare. C.271dupa (21%), C.394c > T (21%) și C.609g > A (11%) au fost cele mai frecvente alele mutante la această cohortă de pacienți cu debut tardiv. Homozigozitatea pentru C.394c > mutația T –un genotip care a fost descris anterior pentru a fi asociat cu defectul cblc cu debut tardiv-a fost prezent la șapte indivizi și a constituit astfel cel mai frecvent genotip la această populație. Homozigozitate pentru c.Mutația 271dupA, care este asociată cu defectul cblC cu debut precoce, a fost prezentă numai la un singur pacient cu debut tardiv .

cazuri neraportate ilustrative

cazul 1: simptome psihiatrice la adolescență și Shu la vârsta adultă

un bărbat portughez de 23 de ani dintr-o familie neconsanguină a venit la asistență medicală la vârsta de 23 de ani. Istoricul a arătat că sora pacientului a murit la vârsta de 18 luni dintr-o afecțiune necunoscută. Pacientul a avut probleme la școală din cauza deficitelor de atenție și a comportamentului agresiv și a părăsit școala la vârsta de paisprezece ani. Un episod depresiv și consumul excesiv de droguri au avut loc la vârsta de douăzeci de ani. La vârsta de douăzeci și doi de ani, a fost internat într-o secție de Psihiatrie din cauza comportamentului „ciudat”, a anxietății și a semnelor unei tulburări de depersonalizare.

la internare, pacientul a raportat un istoric de o lună de astenie progresivă și dificultăți de respirație la mers, dureri abdominale superioare, apetit redus și pierdere neintenționată în greutate de 14 kg în decurs de două luni. Hipertensiunea arterială (tensiunea arterială 200/110 mmHg) a fost prezentă și oftalmoscopia a prezentat o retinopatie de gradul III cu hemoragii compatibile cu hipertensiunea cronică. Pacientul nu a avut nici o afectare a acuității vizuale sau a nistagmusului în orice moment.

datele de laborator privind admiterea au evidențiat anemie macrocitară (hemoglobină 73 g/L, volumul corpuscular mediu 99.5 fl), nivel ridicat de reticulocite (50,4% o, interval de referință 5-15), fragmentocite abundente și nivel scăzut de trombocite (88’000/mm3). Ureea (21, 7 mmol/L, intervalul de referință 2, 8-7, 1) și creatinina (523 unktimol/L, intervalul de referință 62-106) au fost semnificativ crescute, iar proteinele (56 g/l intervalul de referință 61-79) au fost scăzute în prezența proteinuriei și hemoglobinuriei. Ecografia tractului Renal și urinar a fost de neimaginat. Ecocardiografia a arătat hipertrofie ventriculară stângă concentrică marcată cu un atriu stâng moderat dilatat. O valoare totală a tHcy de >250 unktimol/l (intervalul de referință 5-15) a fost aparent neobservată.

în diagnosticul hipertensiunii maligne cu insuficiență renală secundară și / sau Shu, a fost inițiată terapia antihipertensivă. Douăzeci și patru de ore după internare, electrocardiograma a arătat unde T inversate în prezența nivelurilor crescute de troponină și pacientul a fost transferat la unitatea de terapie intensivă. Tensiunea arterială a fost dificil de stabilizat chiar și cu utilizarea consecutivă și combinată a șase medicamente antihipertensive. În acest moment, pacientul a avut două crize grand mal.

insuficiența renală În stadiu terminal s-a dezvoltat în decurs de 15 zile și s-a început terapia de substituție renală. După șase săptămâni în spital, pacientul a fost externat cu diagnosticul de hipertensiune malignă cu microangiopatie secundară, insuficiență renală, retinopatie și cardiomiopatie.

cincisprezece luni mai târziu, în timp ce tratamentul de substituție renală este stabil din punct de vedere clinic, tHcy a fost măsurat ca parte a monitorizării de rutină, iar concentrația a fost din nou foarte ridicată cu 353 XCI/L. Met (16 XCI / L) a fost scăzută și AMM nu a fost evaluată. Defectul cblC a fost dovedit în fibroblastele cultivate prin formarea Met și serină, – absorbția cobalaminei și sinteza coenzimelor și încorporarea propionatului . Analiza genetică moleculară a relevat homozigozitate pentru o c.565c > A (p.R189S) mutație missense în exonul 4. Această mutație a fost descrisă anterior în heterozigozitatea compusă la doi pacienți spanioli cu debut tardiv , un pacient cu debut tardiv de origine nespecificată și doi pacienți portughezi cu debut precoce .

inițial, nivelurile de tHcy în jurul valorii de 37-66 mmol/L au fost atinse cu injecții zilnice IV OH-Cbl și betaină orală (16 g/zi), carnitină (1 g/zi) și folat (5 mg / zi). În următorii cinci ani, valoarea mediană a tHcy a fost de 70 mm/L (intervalul 24-149 mm/L), valoarea mediană a MMA în sânge a fost de 18 mm/L (ref <0,28), iar valoarea mediană a TEP a fost de 28 mm/L în condiții de complianță uneori mai mică decât cea optimă. Între timp, pacientul a suferit transplant renal și, în următorii cinci ani, funcția renală a fost stabilă. Morfologia cardiacă s-a normalizat, dar tratamentul antihipertensiv cu o combinație de trei medicamente a rămas necesar. Interesant este că adaptarea și funcționarea psihosocială s-au îmbunătățit semnificativ. Pacientul a devenit capabil să susțină o relație de durată și o viață de familie, să păstreze contactele sociale și să urmeze o carieră profesională de succes.

Cazul 2: Neuropatie, degenerare subacută și combinată a măduvei spinării, insuficiență cognitivă, depresie și tromboembolism

un bărbat austriac în vârstă de douăzeci și șase de ani, anterior sănătos, a prezentat simptomele clinice ale unei neuropatii senzorimotorii simetrice. Istoria familiei a fost lipsită de evenimente și fără dovezi pentru consangvinitate. Afecțiunea a fost progresivă și s-a stabilit diagnosticul de neuropatie mediată imun și s-a inițiat tratamentul imunosupresor. Cu toate acestea, starea s-a agravat și a fost suspectată o mielopatie pe baza deficienței vitaminei B12, în special atunci când pacientul a dezvoltat mielopatie toracală subacută cu hipoestezie, tulburări ale simțului poziției, model reflex patologic și dificultăți bruște de mers la vârsta de 30 de ani. Scanarea RMN a mielonului a susținut această idee, dar din cauza nivelurilor serice normale de vitamina B12 în mod repetat, ipoteza nu a mai fost urmărită. În acest moment, pacientul s-a plâns suplimentar de o pierdere neintenționată în greutate de 8 kg din cauza pierderii poftei de mâncare; tulburări de memorie pe termen scurt, probleme de concentrare și confuzie. În paralel, pacientul a dezvoltat tromboză venoasă profundă, promovată de activitatea fizică redusă în urma unei leziuni a articulației gleznei. Investigațiile ulterioare au evidențiat embolie pulmonară periferică, atribuită unei mutații heterozigote în gena protrombinei. Câteva luni mai târziu, din cauza simptomelor neurologice și psihiatrice progresive, pacientul a fost transferat pentru oa doua opinie la un centru terțiar. Pe lângă tulburarea de mers ataxică senzorială datorată neuropatiei și mielopatiei, pacientul a prezentat depresie și tulburări cognitive, incluzând mentație lentă, tulburări de memorie, deficite de atenție și insuficiență executivă. Investigațiile metabolice au crescut considerabil tHcy (228-264 oqutmol/L) Met scăzut (7,7 oqutmol/L) și excreția urinară MMA foarte crescută în analiza calitativă în prezența nivelurilor normale de vitamina B12 și holotranscobolamină. Defectul cblC a fost dovedit prin studii enzimatice și complementare în fibroblaste cultivate așa cum este descris . Analiza genetică moleculară a genei MMACHC a evidențiat o mutație a sitului de îmbinare în intron 1 (C.82-1g > A) și o mutație missense în exonul 4 (c.482g > A).

tratamentul cu OH-Cbl 3-2 mg/săptămână IM, betaină 2-6 g PO/zi, acid Folic 1-5 mg PO / zi a fost inițiat și a dus la rezolvarea simptomelor cognitive și psihiatrice și îmbunătățirea mielopatiei. Răspunsul biochimic a fost marcat; valorile tHcy și excreția MMA au scăzut imediat, în timp ce Met a rămas destul de scăzută. Prin urmare, tratamentul OH-Cbl a fost adaptat la 3-5 mg IM/ săptămână și a fost suplimentată metionina 2-125 mg/zi. În urma acestei scheme, pacientul și-a revenit pe scară largă, dar au rămas reziduuri de mielopatie. Principalele sale plângeri sunt afectarea funcției senzoriale și hipoestezia în regiunea gluteală și predominant picioarele inferioare, în timp ce funcțiile motorii s-au recuperat aproape complet. Potențialele evocate arată o îmbunătățire semnificativă, dar nici o rezolvare a daunelor axonale. Nu a apărut tromboză pe parcursul a patru ani de urmărire; funcția renală, hepatică și cardiacă, precum și acuitatea vizuală și constatările oftalmoscopiei au fost normale. Concentrațiile de THcy rămân stabile între 50 și 60 MMC / l, îndeplinite în intervalul normal superior cuprins între 40 și 50 MMC/l, iar excreția MMA a scăzut la 65 mmol/mol creatinină (intervalul de referință <10).

caz apatie, anomalii reversibile ale materiei albe, pareză și insuficiență respiratorie

o femeie de 34 de ani de origine marocană a fost internată la secția de neurologie pentru evaluarea apatiei, confuziei și tetraparezei crescânde. Istoricul familial nu a fost remarcabil, iar pacientul nu a fumat, nu a consumat alcool sau nu a consumat droguri ilicite.

slăbiciunea și mersul instabil, uluitor, împreună cu pierderea reflexelor tendinoase ale extremităților inferioare au avut loc cu doi ani mai devreme, la acel moment identificat ca polineuropatie demielinizantă senzorimotorie. Analiza lichidului cefalorahidian (LCR) a fost normală, iar testarea serologică pentru anticorpi antigangliozidici a fost negativă. Tratat cu imunoglobulină intravenoasă, pacientul a făcut o recuperare remarcabilă. În faza de recuperare, a fost diagnosticată o tulburare de anxietate. Cu toate acestea, în următoarele 12 luni, clasificarea bolii sale psihiatrice a fost revizuită de mai multe ori și au fost prescrise diferite combinații de medicamente psihiatrice.

cu aproximativ patru săptămâni înainte de internare, în timpul unei șederi în Maroc, pacientul și-a întrerupt medicamentele psihiatrice și a fost spitalizat acut din cauza simptomelor compatibile cu sindromul neuroleptic malign. În cele ce urmează, după întoarcerea ei din Maroc, familia ei a observat o letargie și o slăbiciune crescândă, ducând la incapacitatea de a se îngriji de sine și de a comunica.

pe baza testelor neurofiziologice a fost diagnosticată polineuropatia axonală acută. În plus, RMN-ul creierului cu administrarea de gadoliniu a evidențiat zone mari de anomalie a semnalului fără îmbunătățire care implică predominant materia albă a ambelor emisfere și se extinde până la structurile midbrain. Analiza LCR a determinat o creștere minimă a lactatului, a numărului normal de celule, a proteinelor și a glucozei. Testarea extensivă a bolilor autoimune, precum și a etiologiilor infecțioase și maligne asociate, investigația oftalmologică și analiza expunerii la metale grele sau substanțe chimice organice au evidențiat rezultate normale. Un episod intermitent de durere abdominală a determinat suspiciunea de porfirie și, într-adevăr, testele de urină și sânge au evidențiat o creștere ușoară a porfobilinogenului și a acidului delta-aminolevulinic. Un curs de tratament cu hemearginat a fost instituit prezumtiv până când testarea genetică pentru porfirie s-a dovedit negativă.

În ciuda tratamentului simptomatic, starea pacientului a scăzut progresiv în următoarele patru săptămâni, ducând la insuficiență respiratorie care necesită intubare și ventilație mecanică. Mai mult, tromboza venoasă profundă bilaterală a apărut în ciuda administrării consecvente a heparinei profilactice subcutanate cu greutate moleculară mică.

pacientul a fost transferat la unitatea de îngrijire neurocritică pentru evaluare ulterioară. Repetarea RMN a neuroaxiei a arătat progresia anomaliilor semnalului cu implicarea suplimentară a măduvei spinării. O revizuire sistematică a investigațiilor anterioare și a prezentării clinice a determinat o analiză metabolică care a evidențiat tHcy plasmatică crescută (53,3 unqqmol/L), met scăzută (9,6 unqqmol/L) și MMA-uria (1168 mmol/mol creatinină) în prezența nivelurilor serice normale de vitamina B12. Defectul cblC a fost dovedit prin studii enzimatice și complementare în fibroblaste cultivate și analiza mutației MMACHC a identificat o mutație homozigotă (c. 347 t > C) care a fost raportată anterior ,. S-a început tratamentul cu injecții intravenoase de Oh-cobalamină (1000 de kilograme), zilnic timp de două săptămâni, apoi de trei ori pe săptămână pentru următoarele patru săptămâni, urmat de suplimentarea săptămânală. După patru săptămâni de tratament, RMN-ul creierului și coloanei vertebrale a arătat o reducere marcată a anomaliilor substanței albe și concentrațiile tHcy, Met și MMA au revenit la normal. Pacientul s-a îmbunătățit constant și ar putea fi înțărcat de pe ventilator. După înțărcarea medicamentelor cu acțiune centrală, pacientul a putut să urmeze comenzile și, în termen de două luni, a putut să meargă cu asistență. Cu toate acestea, deficitele neuropsihologice persistente, inclusiv confuzia și amnezia, au necesitat îngrijiri ulterioare într-o unitate de îngrijire rezidențială după șase luni de reabilitare neurologică intensivă.