rezumat

tabletele masticabile sunt o formă de dozare versatilă care oferă mai multe avantaje, inclusiv livrarea orală de medicamente fără a fi nevoie de apă, ușurința de înghițire, avantajele de stabilitate ale formelor de dozare solide și livrarea de medicamente centrate pe pacient. Acestea oferă un mijloc convenabil de livrare a medicamentelor pediatrice și de livrare a produselor nutriționale, cum ar fi multivitaminele masticabile. Tabletele masticabile au găsit, de asemenea, aplicații în medicamentele veterinare. Această lucrare analizează considerațiile pentru formularea comprimatelor masticabile, inclusiv caracteristicile senzoriale, evaluarea masticabilității și eliberarea medicamentelor.

comprimatele masticabile sunt o formă de dozare utilizată pe scară largă pentru administrarea substanțelor active farmaceutice, nutraceutice și veterinare. Câteva exemple de produse comercializate sunt enumerate în tabelul I (1-10). Comprimatele masticabile pot fi definite ca tablete care sunt concepute pentru a fi prelucrate prin mestecare pentru a facilita eliberarea ingredientului(lor) Activ (e). Ca formă de dozare, comprimatele masticabile au avantajele comprimatelor convenționale în ceea ce privește manufacturabilitatea, precizia dozării, portabilitatea și stabilitatea pe termen lung.În plus, comprimatele masticabile facilitează înghițirea, deoarece produsul este inițial descompus în particule în cavitatea bucală. Acesta este un avantaj util centrat pe pacient pentru populații precum pediatria pentru care înghițirea comprimatelor convenționale este o preocupare (11,12,13). Deoarece apa nu este necesară pentru administrarea lor, există un beneficiu de comoditate la dozare. În ciuda utilizării pe scară largă a comprimatelor masticabile, au existat puține publicații cuprinzătoare despre ele de la opera lui Mendes și colab. în 1989 (14). FDA a publicat un ghid în 2018 privind considerațiile atributelor de calitate pentru comprimatele masticabile (15). Aceste atribute de calitate sunt rezumate în tabelul II. această lucrare oferă o revizuire și actualizare a aspectelor de formulare importante pentru comprimatele masticabile.

formulare

tabletele masticabile pot fi preparate într-o varietate de forme. Unele produse pentru copii vin în forme animale pentru a oferi atracție estetică acestei populații specifice.Deoarece comprimatele masticabile sunt defalcate în gură înainte de înghițire, greutatea totală a comprimatelor poate fi mai mare decât cele utilizate pentru comprimatele convenționale (înghițite), care sunt de obicei mai mici de 1000 mg. Tabletele antiacide, de exemplu, depășesc adesea un gram în greutatea totală.Datorită faptului că comprimatele sunt reduse oral în particule, este mai puțin nevoie să se utilizeze forme ovale sau capsule, care sunt preferate pentru tabletele convenționale mari.

multe dintre cerințele de formulare pentru comprimatele masticabile sunt similare cu cele ale comprimatelor convenționale. Fluxul de pulbere, compactibilitatea, uniformitatea conținutului și cerințele de ejecție a tabletelor depind de utilizarea judicioasă a agenților de încărcare (diluanți), lianți, glidanți, lubrifianți și antiaderenți. Unii diluanți, cum ar fi poliolii, acționează și ca îndulcitori. Agenții de colorare sunt adesea utilizați în produsele pediatrice pentru a spori atractivitatea estetică, deși culorile sintetice ar trebui utilizate cu prudență la această populație din cauza preocupărilor legate de efectele adverse. Produsul multivitaminic pentru copii enumerat în tabelul I abordează acest aspect prin utilizarea culorilor derivate din ingrediente naturale (de exemplu, culori derivate din sfeclă). O diferență majoră în ceea ce privește excipienții atunci când comprimatele masticabile sunt comparate cu comprimatele convenționale este utilizarea ingredientelor care abordează caracteristicile senzoriale.

factorii senzoriali și mascarea gustului

caracteristicile organoleptice ale comprimatelor masticabile care sunt importante de luat în considerare includ gustul, post-gustul, mirosul, aroma, textura, senzația de gură și estetica vizuală a produsului. Prelucrarea orală a comprimatelor masticabile face ca mascarea gustului să fie o necesitate pentru majoritatea formulărilor. Îndulcitorii sunt aproape întotdeauna utilizați și reprezintă cel mai simplu mijloc de abordare a preocupărilor legate de gust.Combinațiile de îndulcitori în vrac (de exemplu, zaharuri sau polioli) cu îndulcitori de mare intensitate (de exemplu, aspartam) sunt frecvente.Dulceața relativă a unor îndulcitori utilizați în comprimatele masticabile este prezentată în tabelul III. în plus față de dulceața relativă, trebuie luat în considerare profilul timpului de răspuns al dulceții. De exemplu, glicirizinatul de monoamoniu, în timp ce are un debut lent, are o dulceață prelungită.Prin urmare, amestecurile de îndulcitori pot fi utilizate pentru a produce efecte sinergice. Unii îndulcitori de mare intensitate prezintă un gust amar sau un postgust cu concentrație crescândă (16), efect care poate fi atenuat și prin combinarea a doi sau mai mulți îndulcitori (17).

aromele sunt utilizate în mod obișnuit în comprimatele masticabile. Aromele de mentă și mentă sunt populare în comprimatele antiacide.Produsele pediatrice folosesc adesea arome pe bază de fructe și gumă.Formele de pulbere uscată de arome sunt preferabile, deoarece evită pierderea componentelor aromatice volatile în timpul uscării. Din același motiv, compresia directă este adesea preferabilă pentru fabricarea comprimatelor masticabile. În cazurile în care se utilizează granularea umedă, aromele trebuie adăugate extra-granular. Aromele pot fi modificate în continuare prin adăugarea de agenți precum acidul citric.

când adăugarea de îndulcitori este insuficientă pentru a aborda problemele gustului, fie din cauza dozei mari de amărăciune activă, fie a amărăciunii sale inerente, pot fi utilizate alte abordări, cum ar fi acoperirea, rășinile schimbătoare de ioni sau modificarea chimică a moleculei de medicament. Tehnicile de acoperire și microîncapsulare se bazează pe utilizarea polimerilor sau lipidelor pentru a forma o barieră fizică în jurul particulelor care împiedică moleculele cu gust neplăcut să intre în contact direct cu receptorii de gust din gură. Particulele acoperite sunt amestecate cu umpluturi, dezintegranți și lubrifianți înainte de tabletare.Polimerii care sunt insolubili în salivă, dar se dizolvă în acid gastric (de exemplu, copolimer amino metacrilat) pot fi utilizați dacă se dorește un profil de dizolvare cu eliberare imediată. Procesele de acoperire a particulelor pot fi efectuate folosind echipamente cu pat lichid sau cu pat. Acoperirile trebuie să aibă suficientă flexibilitate mecanică pentru a rezista atât procesului de comprimare a tabletei, cât și procesului de mestecare orală după administrare.

factorii de senzație a gurii includ senzația și textura. Dizolvarea poliolilor este semnificativ endotermică, ceea ce duce la un efect de răcire. Tabelul III enumeră căldurile de soluție pentru unii îndulcitori în vrac. Un excipient de celuloză microcristalină co-procesat și gumă de guar (Avicel CE-15) a fost dezvoltat pentru comprimate masticabile și se pretinde că îmbunătățește senzația de gură (18). Granulația este influențată de dimensiunea particulelor, particulele mai mici având o granulație mai mică și fiind mai acceptabile.Granulația poate fi redusă prin utilizarea particulelor de pulbere de dimensiuni mai mici de 300 de metri cubi (19,20). Lipirea dinților, guma excesivă sau vâscozitatea și Creta sunt, de asemenea, nedorite.

proprietăți mecanice și masticabilitate

proprietățile mecanice ale unei tablete sunt importante pentru a asigura durabilitatea tabletei și friabilitatea scăzută după comprimare, în timpul ambalării, transportului și manipulării. Pentru comprimatele masticabile, acestea joacă un rol suplimentar, deoarece aceste forme de dozare trebuie să fie ușor masticabile. Tabletele cu rezistență mecanică excesiv de mare pot prezenta un risc pentru dinți, proteze sau articulații mandibulare. Doar câteva studii publicate au investigat proprietățile mecanice ale comprimatelor masticabile comercializate (21,22,23).Masticabilitatea poate fi definită ca ușurința sau dificultatea ruperii unei tablete prin masticare. Testele mecanice care au fost utilizate pentru a evalua indirect masticabilitatea includ forța de rupere a tabletei (duritatea), rezistența la tracțiune și indicele de dificultate de mestecat recent dezvoltat (23). Aceste teste pot fi efectuate atât înainte, cât și după o scurtă expunere la saliva simulată, aceasta din urmă fiind aplicabilă deoarece multe tablete se vor înmuia rapid după ce au fost plasate într-un mediu apos.

forța de rupere este utilizată pe scară largă în industria farmaceutică ca măsură a rezistenței mecanice a tabletelor.Ghidul FDA privind comprimatele masticabile recomandă o limită superioară a forței de rupere de 12 kiloponds (kp) (15).deoarece forța de rupere depinde de dimensiunea tabletei, tabletele mai mari (cu compoziție similară) vor avea o forță de rupere mai mare.

măsurătorile forței de rupere pot fi utilizate pentru o serie de forme de tablete, cu condiția ca tabletele să poată rupe în mod constant de-a lungul unei axe specifice. De exemplu, Figura 1 arată utilizarea unui tester de duritate pentru a determina forța de rupere a unei tablete pătrate care se rupe de-a lungul axei sale diagonale.

rezistența la tracțiune poate fi utilizată pentru a normaliza dimensiunea tabletei și pentru a oferi o măsurare mai fundamentală a proprietăților mecanice ale tabletei. Rezistența la tracțiune poate fi determinată de compresie diametrală sau flexura (de exemplu, îndoire în trei puncte) teste. În timp ce rezistența la tracțiune poate fi ușor calculată pentru tabletele rotunde cu față plată, alte forme prezintă o provocare, deoarece ecuațiile necesare sunt mai complexe.

valorile rezistenței la tracțiune pentru tabletele cilindrice rotunde pot fi calculate utilizând ecuația 1 (24).

în cazul în care, inqc este rezistența la tracțiune, F este forța de rupere, D este diametrul tabletei, și H este grosimea tabletei.

Gupta și colab. a propus utilizarea unui indice de dificultate de mestecat (CDI) pentru a evalua masticabilitatea tabletei.CDI se calculează prin ecuația 2 (23).

unde, F este forța de rupere și H este grosimea tabletei.

Nyamweya și colab. au determinat valorile CDI pentru unele comprimate masticabile antiacide comercializate comercial (25). Aceste valori au fost comparate cu valorile CDI din două studii anterioare privind alte produse (21,23). Pe baza acestor date agregate (din 24 de produse comprimate masticabile comerciale diferite), CDI–ul mediu obținut a fost de 0,56 Nm (interval de încredere 95%: 0,44-0,67 Nm). Pentru referință, forța medie de rupere a produselor comerciale a fost de 11,5 kp (IÎ 95%: 9,9–13 kp), iar rezistența medie la tracțiune a fost de 0,98 mpa (IÎ 95%: 0,85–1,11 mpa).

eliberarea medicamentului

ca și în cazul oricărei forme de dozare, caracteristicile de eliberare a medicamentului ale comprimatelor masticabile sunt esențiale pentru bio-performanța ingredientului activ. Farmacopeea diferită prezintă un grad mare de variație a cerințelor de dezintegrare și dizolvare pentru comprimatele masticabile, unele monografii neavând cerințe pentru testarea eliberării medicamentului (26). Omiterea acestor teste, cu toate acestea, face dificilă evaluarea calității comprimatelor masticabile și nu reușește să abordeze problema a ceea ce se întâmplă în cazul persoanelor care înghit comprimate masticabile întregi.

deși rare, a fost raportată afectarea gastro-intestinală a comprimatelor masticabile (ne-mestecate) la adulți care au dus la spitalizare (27,28). În ciuda acestor rapoarte, un studiu realizat de Michele și colab. privind siguranța comprimatelor masticabile la copiii cu vârsta de doi ani și peste, s-a constatat că aceste produse erau sigure și bine tolerate, problemele medicale legate de formularea comprimatelor masticabile fiind extrem de rare (29). Mai multe dintre produsele enumerate în tabelul am indicații pediatrice. Un aspect cheie pentru prevenirea riscurilor de impactare sau sufocare este capacitatea unei tablete masticabile de a se dezintegra sau de a se înmuia ușor la expunerea la salivă.

Ritschel și Koeleman au raportat că comprimatele antiacide care au fost mestecate în loc să fie înghițite au oferit o ușurare mai rapidă și mai eficientă (30). Multe produse comprimate masticabile nu conțin dezintegranți sau super-dezintegranți, ceea ce poate duce la dizolvarea prelungită dacă nu sunt mestecate.Cu toate acestea, dezintegrarea sau dizolvarea rapidă sunt esențiale pentru a aborda cazurile în care un individ înghite din greșeală o tabletă fără să o mestece.În ceea ce privește administrarea, produsele din tabelul I se încadrează în cinci categorii:

• comprimate care trebuie mestecate
• comprimate care trebuie mestecate sau zdrobite înainte de administrare
• comprimate care pot fi mestecate sau dispersate în apă înainte de administrare
• comprimate care pot fi mestecate sau înghițite întregi
• comprimate fără instrucțiuni specifice privind mestecarea.

prin urmare, în funcție de produs, mestecarea poate influența sau nu performanța in vivo. O serie de produse enumerate în tabelul I pot fi luate fără îngrijorare pentru efectele alimentare.produsul QuilliChew ER (tabelul I) ilustrează utilizarea comprimatelor masticabile pentru administrarea de medicamente cu eliberare susținută. La fel ca multe produse cu eliberare susținută, potențialul de dumping in vivo în prezența alcoolului este evidențiat în etichetă. Un alt produs de notă este Videx, pentru care este necesară mestecarea sau dispersia temeinică în apă pentru a elibera tampoane adăugate, care protejează acidul labil activ, didanozina, de acidul gastric.

produse veterinare

tabletele masticabile găsesc, de asemenea, o aplicare largă în produsele veterinare pentru câini și pisici. Un exemplu este prezentat în tabelul I din Simparica Trio, care conține pulbere de ficat de porc, proteine vegetale hidrolizate, zaharuri și gelatină pentru a aborda cerințele senzoriale specifice caninului. Datorită diferențelor dietetice dintre specii, unele cerințe senzoriale diferă de cele ale oamenilor. De exemplu, câinii au o preferință pentru proteinele pe bază de animale. Acceptarea voluntară (dorința animalului de a consuma liber un produs) este o caracteristică dorită și poate necesita utilizarea palatanților complexi (de exemplu, amestecuri de proteine, zaharuri și arome) (31,32).Un alt aspect important îl reprezintă diferențele de specie în ceea ce privește siguranța excipienților, așa cum s-a observat în cazul xilitolului, care, deși este adecvat consumului uman, este foarte toxic pentru câini (33).

concluzie

tabletele masticabile sunt o formă de dozare versatilă care combină avantajele de manufacturabilitate și stabilitate ale produselor solide, oferind în același timp beneficii organoleptice și de administrare favorabile. Accentul crescut pe formulările centrate pe pacient în livrarea de medicamente prezintă oportunități suplimentare pentru utilizarea comprimatelor masticabile în populații specifice, cum ar fi pediatria și produsele farmaceutice diferențiate, precum și pe alte piețe de asistență medicală, cum ar fi produsele nutriționale, nutraceuticele și medicamentele veterinare.

despre autori

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected], este Director la Pharma Manufacturing Solutions. Anterior a fost lector la școala de Farmacie, Universitatea din Nairobi. Samantha Kimani este Farmacistă (B.Pharm) și a absolvit recent Universitatea din Nairobi.
*cui ar trebui adresată toată corespondența.

Detalii articol

Tehnologie farmaceutică
volumul 44, numărul 3
Noiembrie 2020
pagini: 38-44

citare

când vă referiți la acest articol, vă rugăm să-l citați ca N. N. Nyamweya și S. N. Kimani, „tablete masticabile: o revizuire a considerațiilor de formulare”, tehnologia farmaceutică 44 (11) 2020.