studiul de suprimare a aritmiei cardiace (CAST) a fost instituit în 1986 de către Institutul Național al Inimii, Plămânului și sângelui (NHLBI) după finalizarea unui studiu pilot de 502 pacienți (CAPS).123 rezultatele inițiale ale CAST I au fost publicate în 1989 și rezultatele CAST II publicate în 1992.23 în ambele studii, medicamentele antiaritmice au suprimat efectiv aritmiile ventriculare asimptomatice, dar au crescut moartea aritmică. Deoarece ipoteza supresiei a fost respinsă, practica obișnuită de utilizare a medicamentelor antiaritmice pentru a suprima aritmiile asimptomatice la pacienți după infarctul miocardic acut a fost redusă. În CAST I, pacienții tratați cu encainidă și flecainidă au prezentat un risc excesiv de 3, 6 ori mai mare de deces aritmic comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Rezultatele CAST au fost extrapolate pentru a include alte medicamente antiaritmice, rezultând o preocupare de proaritmie letală atunci când se utilizează toate medicamentele antiaritmice. În consecință, au existat modificări substanțiale în etichetarea medicamentelor antiaritmice și modificări semnificative în liniile directoare de reglementare de la Food and Drug Administration.4 a existat, de asemenea, o restructurare dramatică a dezvoltării medicamentelor antiaritmice de către industria farmaceutică.

cu cel puțin un deceniu înainte de inițierea CAST, s-a recunoscut că pacienții cu infarct miocardic cu depolarizări premature ventriculare frecvente și complexe (VPDs) detectate pe monitorizarea ECG ambulatorie au prezentat un risc crescut de deces aritmic ulterior în comparație cu pacienții fără aceste aritmii.5678 la fel ca majoritatea markerilor neinvazivi ai riscului crescut, VPD–urile nu au specificitate (3% până la 6% rata mortalității aritmice în 1 an), ceea ce înseamnă că majoritatea pacienților post-infarct miocardic cu VPD asimptomatice supraviețuiesc.9 astfel, pentru fiecare 100 de pacienți expuși terapiei antiaritmice empirice, doar câțiva (3 până la 6 din 100) pot beneficia (adică prevenirea decesului aritmic), în timp ce, din păcate, toți sunt expuși riscului de proaritmie letală potențială din medicamentul antiaritmic. În proiectarea CAST, numai pacienții ale căror aritmii au fost suprimate de medicamentul antiaritmic au fost înscriși în studiu. Ambele studii CAST au explorat și au respins ipoteza că suprimarea medicamentelor VPD asimptomatice la pacienții care au supraviețuit infarctului miocardic ar îmbunătăți supraviețuirea.23

o literatură extensivă confirmă valoarea predictivă independentă a VPDs și a tahicardiei ventriculare nesustenabile în identificarea pacienților post–infarct miocardic cu risc crescut de deces aritmic. VPD-urile frecvente și complexe apar mai frecvent la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă.61011 unii investigatori merg mai departe, sugerând că VPD-urile și tahicardia ventriculară nesustenată sunt pur și simplu markeri ai unui miocard pe moarte.12 severitatea și complexitatea VPD asimptomatice după infarctul miocardic sunt legate nu numai de fracția de ejecție, ci și de gradul de insuficiență cardiacă congestivă Clinică, de gradul de dilatare a ventriculului stâng și de prezența anevrismului ventricular stâng. VPD și suprimarea tahicardiei ventriculare sunt mai dificil de realizat la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă semnificativă.131415161718 documentația supresiei VPD la pacienți individuali este, de asemenea, dificilă datorită variabilității extreme a VPD.1920 astfel, CAST a trebuit să stabilească criterii destul de viguroase pentru suprimarea aritmiei (suprimarea 80% a VPDs) pentru a exclude variabilitatea la pacienții individuali.8 moartea subită a fost redusă cu aproximativ o treime folosind blocante empirice de la XV în studiul beta-blocant Heart Attack Trial (BHAT) și timolol trial, totuși o analiză post-hoc a BHAT a arătat că propranololul a suprimat doar aproximativ o treime din VPDs.2122 decizia a priori privind o țintă de suprimare a VPD de 80% în CAST a afectat selecția și dozarea medicamentelor. Testarea ipotezei suprimării VPD a fost în centrul designului studiului CAST. În numărul actual al Circulation, Goldstein și colegii23 oferă o nouă perspectivă asupra implicațiilor suprimării VPD. Ei raportează o analiză post-hoc din Baza de date CAST I și II, observând că pacienții eligibili CAST ale căror VPDs au fost ușor de suprimat (prima doză de medicament antiaritmic) au avut un prognostic mai bun în raport cu moartea aritmică/stopul cardiac neletal. Pentru a examina independența supresiei ușoare ca predictor al morții aritmice, s-au făcut ajustări statistice standard pentru variabilele cunoscute a fi legate de ușurința supresiei VPD și a morții aritmice (inclusiv vârsta, infarctul miocardic anterior, insuficiența cardiacă și fracția de ejecție). Autorii raportează că, după ajustare, ușurința suprimării VPD a fost un predictor independent al morții aritmice (risc relativ, .66; P=.013). Deoarece terapia activă în ambele studii CAST a fost asociată cu o creștere a decesului aritmic și pacienții ușor suprimați au fost mai predispuși să fie randomizați în studiul pe termen lung, puterea acestei asocieri ar putea fi subestimată.

dar în ce măsură ar trebui să concluzionăm că ușurința suprimării în sine este un predictor puternic al mortalității? Este necesară prudență din cauza dificultăților de interpretare induse de natura non-întâmplătoare inevitabilă a Constituției subgrupului. Acest raport reprezintă o analiză subgrup a priori, nonrandomizată a populațiilor CAST I și CAST II care implică categoriile de suprimare versus nesupresie. Intrarea în aceste grupuri nu a fost întâmplătoare. Spre deosebire de alocarea aleatorie a alocării de grup, în cazul în care dezechilibrele sunt susceptibile de a fi mici și ușor de gestionat prin ajustări statistice standard, alocarea non-aleatoare a factorilor de risc reprezintă o problemă dublă. În primul rând, selecția non-aleatoare duce, în general, la dezechilibre importante în caracteristicile acestor grupuri. În al doilea rând, aceste dezechilibre nu sunt ajustate în mod concludent prin proceduri statistice.

studiile Multiple ale unui spectru de medicamente antiaritmice au remarcat asocierea dintre gradul de disfuncție ventriculară stângă și suprimarea aritmiei ventriculare;151617181920 există puține dezbateri că gradul de disfuncție ventriculară stângă este cel mai puternic predictor al mortalității după infarctul miocardic.61011 ne rămâne apoi întrebarea dacă relația dintre suprimarea VPD și mortalitate este independentă de disfuncția ventriculară stângă sau dacă suprimarea mediază și reflectă influențele mai directe ale disfuncției ventriculare stângi asupra mortalității. Din păcate, aceste variabile sunt dezechilibrate între grupurile de comparație (fracția de ejecție a ventriculului stâng, infarctul miocardic anterior, insuficiența cardiacă și utilizarea diuretică), care sunt fiecare expresii ale disfuncției ventriculului stâng și simultan sunt predictorii mai puternici ai morții decât ușurința suprimării în sine. În analiza subgrupului cu confuzie substanțială, ajustarea statistică nu este o bromură pentru a stabili validitatea unei noi relații modeste într-un mediu de predictori puternici și puternici ai suprimării și mortalității VPD.6151617181920

până când și cu excepția cazului în care se demonstrează că supresia VPD îmbunătățește prognosticul la pacientul post–infarct miocardic, rezultatele CAST și ale altor studii evidențiază un risc crescut de tratament antiaritmic care nu este contrabalansat de niciun beneficiu demonstrat pentru pacient.4 în CAST, pacienții cu VPD frecvente au fost efectiv suprimați de moricizină, encainidă și flecainidă, dar decesele aritmice au crescut dramatic.23 Cu toate acestea, în prezentul raport, pacienții care au fost ușor suprimați au avut cel mai bun rezultat.23 este acesta un adevărat paradox? De fapt, studiul de față abordează o nouă problemă, separată de explorarea ipotezei suprimării VPD respinsă de rezultatele CAST. Rezultatele anterioare ale distribuției principale sunt o reflectare a toxicității pe termen lung a medicamentelor antiaritmice, în ciuda suprimării inițiale a aritmiei VPD.9 problema abordată de Goldstein și colab. 23 este un marker nou propus (ușurința suprimării VPD) asociat cu o rată ulterioară scăzută a mortalității aritmice.

dacă relația actuală dintre ușurința suprimării VPD și prognosticul îmbunătățit este confirmată independent, s-ar putea lua în considerare un studiu bazat pe acest marker în contrast distinct cu designul studiului CAST. Așa cum este ilustrat în Fig 1, ipoteza CAST originală a fost respinsă prin utilizarea unui proiect de studiu în care numai pacienții post–infarct miocardic cu VPD frecvente care au fost suprimate ar putea fi randomizați în studiu. În schimb, designul studiului descris în Fig 2 ar putea explora implicațiile prezentului raport de Goldstein și colab.23 în acest proiect propus, pacienții cu infarct miocardic post-miocardic cu VPD frecvente ar fi testați, ca în CAST, pentru suprimarea aritmiei. Cu toate acestea, cele ușor suprimate ar fi neeligibile (terapia medicamentoasă antiaritmică cronică la acești pacienți a fost asociată cu o mortalitate crescută în CAST). Prezentul raport Al Goldstein și colab. 23 concluzionează că acești pacienți prezintă un risc scăzut de deces aritmic. În schimb, pacienții nesuprimați ar fi populația țintă, randomizată la un medicament antiaritmic empiric sau placebo. Administrarea medicamentelor antiaritmice este justificată într-o astfel de populație, pe baza observării unui risc crescut de deces aritmic în comparație cu pacienții care prezintă o suprimare ușoară. Placebo este justificat, pe baza faptului că acești pacienți nu au avut niciun eveniment aritmic simptomatic și că medicamentele antiaritmice s-au dovedit, în general, periculoase pentru acești pacienți la începutul infarctului miocardic.

astfel, raportul lui Goldstein și colab. 23 în numărul actual al circulației este o altă observație inovatoare derivată din Baza de date CAST: Ușurința supresiei VPD în sine poate fi un marker al unei rate scăzute a mortalității aritmice la pacienții care au supraviețuit infarctului miocardic cu VPD frecvente. Rezultatele inițiale ale CAST și analizele ulterioare ale substudiei ne-au îmbogățit cunoștințele despre moartea aritmică, medicamentele antiaritmice și aritmiile ventriculare. Conceptele noastre s-au schimbat în ceea ce privește siguranța medicamentelor antiaritmice, precum și amploarea problemei proaritmiei ca urmare a CAST.4 CAST continuă să aibă o influență indispensabilă asupra dezvoltării medicamentelor antiaritmice și a mediului de cercetare clinică, precum și asupra practicii managementului aritmiei.

opiniile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale American Heart Association.

Footnotes