stresul oxidativ (Prezentare generală)

stresul celular, inclusiv stresul oxidativ, apoptoza și lipopolizaharida derivată din intestin (LPS), declanșează un răspuns inflamator și leziuni hepatice progresive (Csak și colab., 2011). Stresul oxidativ cronic a fost raportat a fi corelat cu o varietate de patologii, cum ar fi bolile maligne, diabetul zaharat, ateroscleroza și bolile inflamatorii cronice, precum și cu îmbătrânirea. În ceea ce privește factorii legați de progresia NASH, stresul oxidativ este una dintre cele mai investigate reacții de stres celular. Când se produce excesul de ROS sau capacitatea antioxidantă endogenă este diminuată, oxidarea nediscriminatorie provoacă efecte dăunătoare care duc la stres oxidativ (Ohta, 2014). În special, ROS generate în timpul metabolismului liber al acizilor grași în microzomi, peroxizomi și mitocondrii cuprind o sursă stabilită de stres oxidativ (Pessayre, 2007). Acizii grași liberi sunt de obicei produși prin hidroliza trigliceridelor. Trigliceridele sunt principalul tip de lipide stocate în ficatul pacienților cu NAFLD. Lipidele toxice producătoare de stres oxidativ prezente în NASH și lipidele netoxice prezente în steatoza simplă s–au dovedit a fi diferite (Yamaguchi și colab., 2007). Diacilglicerol aciltransferaza 2 (DGAT2) catalizează etapa finală în biosinteza hepatocitelor trigliceridelor. Steatoza hepatică și conținutul de trigliceride dietetice induse într-un model de șoareci obezi cu ficat gras simplu sunt reduse de oligonucleotidele antisens DGAT2 într-un mod care nu se corelează cu modificările greutății corporale, adipozității sau sensibilității la insulină (Yu și colab., 2005). Cu toate acestea, s-a demonstrat că o oligonucleotidă antisens dgat2 crește nivelurile de acizi grași liberi hepatici, stresul oxidant lipidic, necroinflamația lobulară și fibroza la șoarecii hrăniți cu o dietă cu deficit de metionină colină (MCD), care a generat inflamație și fibroză cu steatoză hepatică, în timp ce conținutul de trigliceride hepatice a scăzut (Yamaguchi și colab., 2007). Aceste rezultate sugerează că patogeneza steatozei în ficatul gras simplu și în NASH este diferită. Analiza variabilității genetice umane a intervenției stilului de viață a arătat că polimorfismul genei DGAT2 este legat de o scădere a grăsimii hepatice, în timp ce modificările rezistenței la insulină nu sunt corelate (Kantartzis și colab., 2009). Deoarece Nash legat de PNPLA-3 nu se corelează adesea cu rezistența la insulină, acestea ar putea avea o corelație cu fenotipul DGAT2.

mitocondriile sunt cea mai importantă sursă celulară de ROS, iar disfuncția mitocondrială ar putea, prin urmare, să joace un rol central în mecanismele patologice ale lui NASH (Takaki și colab., 2014). Într-adevăr, modificările ultrastructurale, afectarea sintezei ATP și creșterea producției de ROS au fost raportate în mitocondriile hepatice de la pacienții NASH, precum și într-un model NASH de rozătoare (Cortez-Pinto și colab., 1999; Serviddio și colab., 2008). Scurgerea de electroni din lanțul de transport al electronilor mitocondriali generează radicali anioni superoxidici, care este primul pas în generarea ROS. Superoxid dismutaza transformă enzimatic radicalii anionici superoxid în peroxid de hidrogen. În condiții fiziologice, acest peroxid de hidrogen ar fi metabolizat în apă; cu toate acestea, poate fi metabolizat în radicali de hidrogen foarte toxici prin reacția Fenton sau Weiss în prezența metalelor, cum ar fi Fe2+ sau Cu+.

se presupune că acumularea excesivă de fier în ficat este una dintre cauzele stresului oxidativ crescut. S-a demonstrat că fierul acționează ca un stres oxidativ care induce metalul prin producerea de radicali de hidrogen. Supraîncărcarea cu fier este frecvent observată în NAFLD (Mendler și colab., 1999) și o treime până la jumătate dintre pacienții cu NAFLD prezintă feritină crescută. Fierul este depus în celulele Kupffer, precum și în hepatocite într-un model care este diferit histologic de depunerea în hepatocite care este proeminentă în bolile genetice de depozitare a fierului (Turlin și colab., 2001; Nelson și colab., 2011). Cu toate acestea, conținutul de fier din ficat a prezentat o ușoară creștere, în timp ce feritina a prezentat o creștere puternică a NAFLD. Ultimul rezultat se datorează probabil faptului că feritina ar putea fi crescută și în NASH ca urmare a inducției prin reacții inflamatorii hepatice. Expresia genelor legate de metabolismul fierului în ficat a fost raportată de la mai multe institute. Moleculele legate de absorbția fierului, transportorul bivalent de metal 1 (DMT-1) și receptorul transferinei 1 și expresia moleculei de reglare a absorbției fierului hepcidină, au fost reglate în ficat NAFLD (Barisani și colab., 2008). Hepcidina este considerată a fi una dintre cele mai importante peptide pentru reducerea absorbției fierului. Hepcidina se atașează și reduce expresia feroportinei (FPN) care exportă fier din regiunea apicală a celulelor epiteliale intestinale, rezultând o reducere a exportului de fier în sânge. Mai multe rapoarte au confirmat faptul că expresia ARNm hepcidină sau nivelurile peptidelor serice sunt crescute la pacienții cu NAFLD, în timp ce nivelul hepcidinei serice a fost, de asemenea, raportat că se corelează cu indicele de masă corporală, dar nu cu prezența NAFLD (Vuppalanchi și colab., 2014). Rolurile acestor gene legate de metabolismul fierului în patogeneza NAFLD ar putea fi eterogene, deoarece NAFLD în sine este o entitate eterogenă a bolii. Este probabil ca un anumit procent de NAFLD la pacienți să fie corelat cu depunerea de fier și expresia genică asociată, care ar putea fi afectată de tratamentul de reducere a fierului.

s-a raportat că o creștere a fierului din organism se corelează cu rezistența la insulină și defectele secreției de insulină (Pietrangelo, 2004). Activitatea receptorilor de insulină a fost inhibată de fier, iar chelarea fierului a restabilit semnalizarea receptorilor de insulină, sugerând că fierul a fost cauza rezistenței la insulină (Dongiovanni și colab., 2008). În plus, supraîncărcarea cu fier a indus țesutul adipos visceral, expresia genei antioxidante catalaza 1 sau Sod2 și producția hepatică a peptidei de reglare a fierului hepcidină, care a indus supresorul semnalizării citokinelor-3 și LPL redus (Dongiovanni și colab., 2013). Aceste rezultate indică faptul că fierul sau hepcidina indusă de fier poate induce stresul oxidativ și rezistența la insulină fără diete bogate în grăsimi sau glucoză. Homeostazia fierului are un loc important în patogeneza NAFLD, deoarece este implicată în rezistența la insulină și boala legată de stresul oxidativ.

programul de proliferare și diferențiere mitocondrială poate fi afectat în NASH. Scăderea ADN–ului mitocondrial și a polipeptidelor codificate cu ADN mitocondrial sunt descoperiri reprezentative în NASH, în timp ce conținutul de ADN mitocondrial este crescut în ficatul gras simplu (Chiappini și colab., 2006). Creșterea complementară a ADN-ului mitocondrial în ficatul gras simplu poate ajuta la protejarea ficatului de inflamație și fibroză, în timp ce scăderea ADN-ului mitocondrial în NASH induce inflamație progresivă și fibroză cu perturbarea funcției normale a hepatocitelor.

unul dintre cei mai importanti regulatori ai biogenezei mitocondriale este coactivatorul de transcriptie PPAR-XV-coactivator-1 inkt (PGC-1 inkt) (Scarpulla, 2011) care coordoneaza numarul mare de gene necesare pentru biogeneza mitocondriala. Activitatea PGC-1 inkt este afectată în ficatul gras, ceea ce duce la scăderea biogenezei mitocondriale (Aharoni-Simon și colab., 2011). În modelele HCC legate de NASH, PGC-1 XV a fost reglat în jos în comparație cu țesuturile nontumore, semnificând astfel importanța sa în fenotipul hepatocitar normal (Wang și colab., 2012).deși s-a crezut că ROS este toxic așa cum este descris mai sus, s-a constatat recent că ROS, cum ar fi peroxidul de hidrogen, joacă roluri fiziologice importante pentru menținerea unei stări sănătoase. Peroxidul de hidrogen s-a dovedit a fi necesar pentru activarea căii legate de citokină, insulină, factor de creștere, factor nuclear kappa b (NF-kB) și C-JUN-n-terminal kinaza 1 (JNK1). În plus, peroxidul de hidrogen poate induce enzime implicate în sistemele antioxidante sau poate induce sistemul imunitar înnăscut împotriva bacteriilor intracelulare (West și colab., 2011). Peroxidul de hidrogen este, de asemenea, necesar pentru maturarea autofagozomului intact și autofagia intactă, care sunt necesare pentru procesul de degradare a organelor celulare îmbătrânite și defecte (Qiao și colab., 2015). Aceste descoperiri sugerează că, deși NASH ar putea fi tratat cu antioxidanți, acest tratament ar trebui să mențină ros fiziologic. Deși administrarea unui antioxidant simplu, cum ar fi vitamina E, a fost indicată a fi eficientă pentru NASH într-un studiu prospectiv de durată relativ scurtă, evaluarea pe termen lung a acestui tratament este încă în desfășurare. În plus, există deja un avertisment că tratamentul antioxidant are un impact negativ asupra bolilor cerebrovasculare și prevenirea cancerului. O meta-analiză a efectelor vitaminei E asupra accidentului vascular cerebral a arătat o reducere de 10% a accidentului vascular cerebral ischemic însoțită de o creștere de 22% a accidentului vascular cerebral hemoragic. În plus, antioxidanții standard pot contribui la progresia cancerului (Watson, 2013). Deoarece NAFLD este, de asemenea, adesea implicat în sindromul metabolic, evaluarea riscului bolilor cerebrovasculare este necesară înainte de administrarea vitaminei E. Stresul oxidativ este un eveniment dăunător pentru dezvoltarea cancerului și, în plus, are roluri importante în prevenirea cancerului. Celulele canceroase asemănătoare celulelor Stem au proprietăți antioxidante puternice care le protejează de stresul oxidativ și astfel previn apoptoza lor (Yae și colab., 2012). Stresul oxidativ al celulelor normale poate induce o tranziție la un fenotip de celule canceroase care este foarte rezistent la stresul oxidativ suplimentar. Inducerea stresului oxidativ este o abordare care este investigată ca tratament pentru cancer în mai multe studii clinice (Trachootham și colab., 2009). Cu toate acestea, această abordare este probabil toxică pentru celulele normale și poate duce la inducerea carcinogenezei ulterioare. Astfel, stresul oxidativ trebuie controlat în funcție de circumstanțele clinice.

cunoștințele recente privind importanța rolurilor fiziologice legate de ROS încurajează abordările terapeutice de control al echilibrului stresului oxidativ la antioxidant, mai degrabă decât ștergerea pur și simplu a ROS.