sunteți sigur de diagnostic?

sindromul Buschke-Ollendorff (BOS) descrie o afecțiune dominantă autosomală care cuprinde nevi de țesut conjunctiv și osteopoikiloză. Descoperirile cutanate ale BOS sunt în primul rând papule de culoare pielii până la galben, care se pot uni în plăci. Deoarece aceste descoperiri cutanate nu sunt unice pentru sindrom, atât osteopoikiloza, cât și un istoric familial pozitiv sunt necesare pentru un diagnostic sigur.

constatări caracteristice la examenul fizic

diagnosticul inițial poate fi pus ca o constatare incidentală sau la un pacient care prezintă mai multe papule sau plăci sugestive pentru BOS. La examinarea fizică, constatările sunt variate, reflectând probabil diversitatea genetică. Papulele colorate în piele până la gălbui pot fi simetrice și răspândite, formând plăci cu diametrul de câțiva centimetri; sau, rare și asimetrice, cu predilecție pentru brațe și fese. A fost raportată o variantă segmentară. Adesea descrisă ca fiind minim ridicată, erupția a fost comparată cu „pielea de porc” încrețită (Figura 1).

Figura 1.

alte variații includ leziuni nodulare cu dungi și profunde, de obicei în flexuri. Majoritatea cazurilor prezente la vârsta adultă; cu toate acestea, leziunile cutanate ale BOS au fost raportate în primul an de viață.

implicarea osoasă a BOS se numește osteopoikiloză. Osteopoikiloza este o afecțiune osoasă hiperostotică caracterizată prin focare ectopice de calcificare care apar pe raze X ca densități focale rotunde sau ovale, cu diametrul de 1 până la 10 mm (Figura 2). Aceste leziuni sunt cel mai adesea localizate în oasele lungi, mâinile, picioarele și pelvisul. În general, există o predilecție pentru epifizele și metafizele osului; cu toate acestea, coastele, craniul și coloana vertebrală nu sunt aproape niciodată implicate. Aceste leziuni sunt considerate nepatologice și asimptomatice, fără o tendință crescută spre fractură. În timp ce osteopoikiloza este de obicei o constatare incidentală, rapoartele au indicat că afecțiunea poate începe în copilărie, leziunile caracteristice atingând forma finală în timpul pubertății.

Figura 2.

asocierea constatărilor pielii și oaselor a fost denumită dermatofibrosis lenticularis disseminata de Abraham Buschke și Helene Ollendorff Curth în raportul lor original din 1928. Eponimul postum nu a fost propus decât în 1979 de Schimpf și colab. Există discrepanțe considerabile în terminologia BOS în literatură. Dermatofibroza lenticularis disseminata este invocată cel mai frecvent pentru a descrie forma colagenă a leziunilor cutanate găsite în sindrom, în timp ce elastomul juvenil este utilizat pentru leziunile în care predomină țesutul elastic. Unele rapoarte propun că leziunile cutanate ale BOS sunt exclusiv nevi de țesut conjunctiv de tip elastic.

în acest moment, este general acceptat faptul că termenul BOS cuprinde atât nevi predominanți cu fibre colagene, cât și elastice, cu avertismentul că majoritatea cazurilor par a fi de tip fibră elastică.

rezultatele așteptate ale studiilor de diagnostic

în concordanță, există un spectru de constatări privind analiza histologică a leziunilor cutanate în BOS (Figura 3). Aceasta include zone slab delimitate de fascicule de colagen dermice crescute, aranjate la întâmplare, fără o creștere aparentă a fibroblastelor în tipul colagenic. Tipul de fibre elastice prezintă o creștere marcată a cantității de fibre elastice, care pot fi prezente ca benzi largi, interfațate, fără semne evidente de degenerare. Multe leziuni au caracteristici ale ambelor.

Figura 3.

la examinarea fizică papulele și/sau plăcile de culoare galbenă până la carne menționate mai sus nu sunt asociate cu prurit sau alte plângeri. Un istoric familial atent este esențial în detectarea BOS și este important să rețineți că membrii familiei pot avea manifestări diferite ale bolii. Bărbații sunt mai susceptibili de a fi afectați de anomaliile osoase ale osteopoikilozei. Trebuie obținute raze X ale extremităților superioare și inferioare și ale pelvisului pentru a evalua osteopoikiloza.

biopsia pielii trebuie colorată cu Verhoeff-van Gieson sau orcein pentru țesut elastic. Este important să se obțină un eșantion de piele normală înconjurătoare pentru comparație cu țesutul din nevi suspectați de țesut conjunctiv, deoarece anomaliile colagenului și elastinei pot să nu fie ușor evidente altfel. O excizie subțire eliptică cu pielea normală la un capăt și pielea afectată la celălalt poate fi secționată longitudinal.

confirmarea diagnosticului

diagnosticul diferențial al BOS include multe alte sindroame și afecțiuni care implică leziuni ale pielii cu colagen sau elastină crescută. Recunoașterea timpurie a BOS poate ajuta clinicianul și pacientul să evite o muncă inutilă, costisitoare și potențial dureroasă pentru alte condiții mai îngrijorătoare. Deoarece BOS are o prezentare clinică atât de variată, combinarea unui indice puternic de suspiciune cu un istoric familial cuprinzător este critică. În acest scop, prezentările alternative pot reprezenta un forme fruste (un fenotip atenuat, abortiv) al BOS cu elastom juvenil și elastorexis papular reprezentând exemple primare.

multe alte genodermatoze care au prezentări variabile similare sunt incluse în diagnosticul diferențial al BOS.

alte nevi de țesut conjunctiv, cum ar fi naevus anelasticus sau elastorrhexis papular, sunt importante în diferențial. Datorită asemănării lor, unele dintre aceste condiții au fost chiar propuse ca forme alternative de BOS, așa cum s-a menționat anterior. Naevus anelasticus apare ca papule perifoliculare mici, gălbui până la roz pe trunchi, rezultând un aspect „încrețit” în timp ce reprezintă histologic absența focală a fibrelor elastice.

elastorexia papulară se prezintă ca papule non-foliculare, simetrice pe trunchi și uneori membre, prezentând histologic o diminuare și fragmentare a fibrelor elastice. Important, aceste papule nu au potențialul de a se uni în plăci. Când acești nevi sunt implicați în sindroame complexe, cum ar fi pseudoxanthoma elasticum (PXE) și colagenomul cutanat familial, nu există implicare osoasă. În PXE, există laxitatea pielii gâtului, axilei sau inghinei, împreună cu dungi angioide (NB, benzi care radiază de pe discul optic) sau simptome cardiovasculare asociate (claudicație intermitentă, calcificarea vaselor de sânge).

în mod similar, colagenomul cutanat familial poate avea rezultate cardiace asociate fără rezultate osoase. Colagenomul cutanat Familial este, de asemenea, asociat cu anomalii hormonale. Mulți pacienți prezintă agravarea simptomelor în timpul sarcinii. Colagenoamele au fost, de asemenea, descrise alături de angiofibromi în neoplazia endocrină multiplă (MEN) de tip 1.deoarece plasturele Shagreen adesea găsit în scleroza tuberoasă (TS) reprezintă un tip de nevus de țesut conjunctiv, există o distincție importantă de făcut. Deși TS este o boală dominantă autosomală, mai mult de 50% din cazurile de TS au fost atribuite mutațiilor noi, deci este posibil să nu existe un istoric familial care să stabilească diagnosticul. Apariția unui plasture Shagreen ar trebui să determine o căutare amănunțită a leziunilor caracteristice ale TS-angiofibromelor, cel mai adesea localizate în pliurile nazolabiale, pe obraji și pe bărbie; fibrom periungual (tumora lui Koenen); frunze de cenușă, macule hipopigmentate; și pitting dentar. Se poate aștepta, de asemenea, să se găsească semne neurologice, cu epilepsie rezultată din tuberculi în cortex și subcortex.în cele din urmă, neoplasmele aproape fiecărui organ au fost descrise cu TS, cel mai adesea apărând în inimă, rinichi, plămâni, oase și sistemul gastro-intestinal (GI). În cazuri echivoce, testarea genetică pentru TSC este disponibilă, până la 80% din cazuri prezentând o mutație identificabilă.

Elastoza perforans serpingosa reprezintă, de asemenea, un defect al țesutului elastic, care apare atât în forme idiopatice, cât și induse de medicamente (secundare d-penicilaminei) și cu afecțiuni sistemice precum sindromul Down, sindromul Ehlers-Danlos și sindromul Marfan. Fiziopatologia afecțiunii este considerabil distinctă de BOS, cu inflamație granulomatoasă care duce la distrugerea țesutului conjunctiv și invazia histiocitelor fagocitare, ducând în cele din urmă la fibroză. Din punct de vedere clinic, acest lucru duce la papule și plăci arcuate, hiperkeratotice, iar un istoric atent poate sugera, de asemenea, acest diagnostic.

cine este expus riscului de a dezvolta această boală?

BOS rămâne un sindrom rar, cu aproximativ 100 de cazuri cunoscute raportate în literatură și o incidență estimată de 1:20.000. Deoarece este o afecțiune dominantă autosomală, se poate aștepta să se vadă constatări similare la membrii familiei, dar din cauza penetranței incomplete și/sau a diferitelor stări de zigozitate, modificările fenotipice pot varia considerabil. Astfel, un istoric sugestiv al modificărilor osoase sau ale pielii la un individ care prezintă papule sau plăci caracteristice poate ghida clinicianul către un diagnostic de BOS. În timp ce multe dintre constatări, atât la nivelul pielii, cât și la nivelul oaselor, au fost raportate la adulți, copiii pot și s-au dovedit adesea că manifestă ambele tipuri de leziuni de la o vârstă fragedă.

care este cauza bolii?

S-a raportat că BOS este asociat cu o mutație a pierderii funcției în LEMD3 (cunoscută și sub numele de MAN1), care codifică o proteină internă a membranei nucleare și este localizată pe cromozomul 12. Mutațiile din această regiune au fost asociate cu perturbări ale proteinei Morfogene osoase (BMP) și ale căilor de transformare a factorului de creștere (TGF), respectiv pierderea antagonismului în aceste căi — ceea ce este în concordanță cu constatările clinice. Studiile in vitro ale fibroblastelor cultivate de la persoanele afectate de BOS arată o creștere semnificativă a producției de elastină, corelată cu o creștere a ARNm-ului de elastină.

analiza fibroblastelor din zonele neafectate, non-lezionale ale pielii arată rezultate diferite, fie fără o creștere a producției de elastină, fie cu niveluri similare de producție de elastină în comparație cu fibroblastele din leziunile cutanate. Acest lucru poate reflecta mozaicismul la persoanele afectate, așa cum este discutat mai jos.

un mecanism propus pentru diferitele manifestări ale leziunilor cutanate în BOS este pierderea eterogenității. Forma mai ușoară a sindromului (în acest caz, papule simetrice) apare ca o genodermatoză nonmosaică. O pierdere a heterozigozității pentru aceeași alelă ar duce apoi la o manifestare mai severă (plăci mai mari în BOS), deși într-o regiune mai localizată geografic. Ambele tipuri pot coexista în BOS, cu zone de implicare mai ușoară, precum și modificări mai grave (adică papule simetrice și plăci mari).

o constatare interesantă din analizele genetice ale BOS a arătat că melorheostoza, o anomalie a membrelor osoase caracterizată prin displazie mezenchimală cu lărgirea cortexului osos care duce la durere și deformare fizică, se localizează și în regiunea LEMD3. Acest lucru explică de ce multe persoane găsite cu osteopoikiloză au, de asemenea, membri ai familiei cu melorheostoză.

cu toate acestea, s-a demonstrat că melorheostoza sporadică apare fără implicarea LEMD3. Combinat cu un raport recent conform căruia s-a demonstrat că BOS există într-o familie fără modificări în regiunea LEMD3, acest lucru sugerează o eterogenitate suplimentară în mecanismele moleculare ale BOS. Este necesară o investigație suplimentară pentru a stabili mai clar corelația fenotip-genotip în BOS.

Din punct de vedere fiziopatologic, leziunile osoase în osteopoikiloză reprezintă histologic trabecule îngroșate ale osului lamelar. Leziunile cutanate pot fi predominant colagene sau alcătuite din fibre elastice. În cele din urmă, s-a demonstrat că fibrele elastice nu au o componentă microfibrilară, astfel încât este prezentă doar elastina electrolucentă.

implicații sistemice și complicații

deoarece diagnosticul BOS necesită constatări osoase scheletice în concordanță cu osteopoikiloza, aceasta ar trebui să fie prima considerație. Se subliniază din nou că osteopoikiloza este o afecțiune benignă fără simptome sau înclinație pentru fracturi patologice, așa cum se întâlnește în alte anomalii osoase. Merită reiterat faptul că pacienții selectați din familiile cu BOS pot avea, de asemenea, melorheostoză, prezentând dureri osoase, deformare și o gamă limitată de mișcare. Din păcate, melorheostoza este adesea progresivă, controlată inițial cu analgezice, terapie fizică și anestezice regionale, dar cazurile greu de rezolvat pot apărea în amputarea chirurgicală.

Opțiuni de tratament

deoarece BOS este în general benign și asimptomatic, nu este necesar un tratament în sine. Excizia chirurgicală a leziunilor dermice poate fi efectuată pentru cosmetică sau, rareori, dacă implicarea limitează mobilitatea. Acesta din urmă a fost cauzat de leziuni pe mâini.

abordarea terapeutică optimă pentru această boală

la prezentare, este esențială o revizuire cuprinzătoare a sistemelor și a istoricului familial. Nu ar trebui să existe plângeri sistemice care să poată fi atribuite unui proces patofiziologic separat. Majoritatea pacienților cu BOS vor raporta membrii familiei cu leziuni cutanate și / sau leziuni osoase. S-a postulat că BOS este sub-raportat datorită naturii sale benigne și penetranței limitate.

razele X ale extremităților superioare și inferioare, împreună cu pelvisul, trebuie efectuate pentru a identifica focarele hiperintense caracteristice reprezentând zone de calcificare ectopică. Majoritatea cazurilor nu necesită studii imagistice suplimentare, cu excepția cazului în care există îngrijorări cu privire la alte afecțiuni, cum ar fi boala Paget a osului. Scanările cu Radionucleide pot fi efectuate pentru a arăta absența absorbției în BOS.

analiza histologică a probelor de țesut sugerează adesea un diagnostic de BOS, în special în cazurile cu istoric familial negativ.

managementul pacientului

îngrijirea pe termen lung este centrată pe reasigurare, cu control ulterior pentru constatările cutanate și osoase. Este important să se identifice afecțiuni ale pielii care pot fi atribuite în mod eronat de către pacient ca făcând parte din sindromul lor.

scenarii clinice neobișnuite de luat în considerare în managementul pacientului

în general, sindromul Buschke-Ollendorff este un proces benign, fără efect asupra duratei de viață și fără implicații medicale. Deoarece există o mare eterogenitate în prezentarea BOS, atât caracteristicile, cât și localizarea leziunilor variază. De exemplu, un singur raport de caz al BOS descrie o persoană cu leziuni cutanate pruritice pe scalp.în timp ce constatările pielii și oaselor sunt de obicei singurele manifestări ale BOS, au existat numeroase rapoarte de caz care descriu asocieri presupuse cu histiocitoame, otoscleroză, anomalii oculare, leziuni pigmentate, statură scurtă, microcefalie și dizabilități de învățare. În mod similar, osteopoikiloza a fost, de asemenea, descrisă împreună cu o mare varietate de afecțiuni dermatologice, inclusiv fibromele cavității bucale, keloidele, scleroza sistemică și keratodermele palmoplantare. Acestea pot fi evenimente aleatorii sau reprezentări ale mutațiilor diferite, dar, în orice caz, clinicianul ar trebui să fie avertizat cu privire la posibilitatea coexistenței Condițiilor cu BOS.

care sunt dovezile?

Buschke, a, Ollendorff, H. „Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata și osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. vol. 86. 1928. PP. 257-62. (Raportul inițial de caz al Dr. Abraham Buschke și Dr.Helene Ollendorff Curth, unde au comentat prezentarea dermatofibrosis lenticularis disseminata și osteopoikilosis la o femeie de 41 de ani.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. „Elastomul juvenil și osteopoikiloza (sindromul Buschke-Ollendorff)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. PP. 417-22. (Acest studiu amplu care cuprinde 16 pacienți din șapte familii diferite cu BOS stabilește modele de implicare în BOS și trăsături caracteristice ale sindromului.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, Lt, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. „Sindromul Buschke-Ollendorff asociat cu producția crescută de elastină de către fibroblastele pielii afectate în cultură”. J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. PP. 129-37. (În acest studiu, fibroblastele au fost cultivate de la pacienți cu BOS și niveluri diferite de producție de elastină au fost găsite în pielea lezională și non-lezională la doi indivizi, subliniind eterogenitatea genetică observată la BOS.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. „Sindromul Buschke-Ollendorff: raportul unui caz și interpretarea fenotipului clinic ca manifestare segmentară de tip 2 a unei boli de piele dominante autosomale”. Sunt Acad Derm. vol. 49. 2003. PP. 1163-6. (O discuție foarte interesantă despre moștenirea BOS cu referire specifică la manifestările segmentale ale unei trăsături cutanate dominante autosomale și mecanismele din spatele prezentărilor clinice variate ale BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, o, Willaert, a, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. „Mutațiile de pierdere a funcției în LEMD3 au ca rezultat osteopoikiloză, sindromul Buschke–Ollendorff și melorheostoza”. Nat Genet. vol. 36. 2004. PP. 1213-8. (Acest studiu important a stabilit o regiune mutantă postulată pentru a provoca BOS. Mai multe articole au găsit de atunci mutații similare în această regiune provocând BOS, legând astfel strâns această mutație și boala. Această publicație explică în continuare posibilele mecanisme ale bolii care apar din mutație; în special în ceea ce privește căile TGF-XV și BMP.)

Yadegari, M, Whyte, MP, Mumm, s, Phelps, RG, Shanske, a, Totty, WG. „Sindromul Buschke-Ollendorff: absența mutației LEMD3 într-o familie afectată”. Arch Derm. vol. 146. 2010. PP. 63-68. (În timp ce multe manuale majore au declarat definitiv că baza genetică pentru BOS a fost determinată, acest articol prezintă o prezentare familială a BOS care nu prezintă mutații în regiunea LEMD3, sugerând că este necesară probabil o clarificare suplimentară cu privire la căile genetice și moleculare specifice ale BOS.)