ce sunt sindroamele periodice asociate criopirinei ?

sindromul sau sindroamele periodice asociate Criopirinei (CAPS), cunoscute și sub denumirea de criopirinopatii, sunt sindroame autoinflamatorii genetice definite de mutații de câștig de funcție care afectează proteina criopirinei.

trei sindroame clinice distincte sunt recunoscute în cadrul CAPS.

• sindromul Autoinflamator rece Familial (FCAS)
• sindromul Muckle-Wells (MWS)
• boala inflamatorie multisistemică cu debut Neonatal/sindromul neurologic, cutanat și articular cronic infantil (NOMID/CINCA)

cea mai ușoară formă este FCAS, iar cea mai severă formă, NOMID / CINCA, este adesea fatală. Suprapunerea clinică este acum recunoscută, sugerând că acestea sunt un continuum al bolii.

unele cazuri de sindrom Schnitzler pot intra, de asemenea, în această categorie.

cine primește sindroame periodice asociate criopirinei și de ce?

sindroamele periodice asociate Criopirinei sunt toate condiții genetice autozomale dominante, ceea ce înseamnă că este necesară o singură copie a genei anormale pentru a dezvolta sindromul clinic. FCAS și sindromul Muckle-Wells sunt de obicei familiale, moștenite de la un părinte afectat. NOMID / CINCA apare ca o mutație spontană, deoarece provoacă dizabilități severe și este adesea fatală înainte de viața adultă.

pacienții cu caracteristici de suprapunere sunt din ce în ce mai raportate:

• între FCAS și MWD
• între MWD și NOMID/CINCA ușoară
• dar nu între FCAS sau MWS și nomid / CINCA severă.

Exemplele includ sensibilitate la frig, dureri de cap frecvente sau papiloedem asimptomatic (umflare la partea din spate a ochiului) în MWD sau surditate în FCAS. Chiar și în cadrul unei singure familii, Membrii pot fi clasificați ca având sindroame diferite pe baza caracteristicilor clinice.

Biologie Moleculară și genetică

toate cele trei condiții sunt cauzate de mutații ale aceleiași gene, NLRP3, localizate pe cromozomul 1 (1q44). Aproximativ 100 de mutații diferite, mai ales mutații missense în exonul 3 al acestei gene, au fost identificate la pacienții cu sindroame periodice asociate criopirinei. Rareori au fost identificate mutații missense în exonii 4 și 6. Anumite mutații au ca rezultat un sindrom clinic specific, de exemplu Y570C, Y570F, F309S, F523L sunt raportate numai în nomid/CINCA severă. Alte mutații (de exemplu, R260W, V198M, V262G, D303N) au fost identificate în mai multe imagini clinice, chiar și în cadrul unei singure familii. Acest lucru ar sugera că pot exista influențe suplimentare, fie genetice, fie de mediu, care afectează prezentarea clinică. De asemenea, au fost detectați purtători asimptomatici, mai ales în familiile afectate.

gena NLRP3 este exprimată în special în celulele albe din sânge (în special neutrofile) și condrocite (celule cartilaginoase). Codifică criopirina, o proteină implicată în formarea inflammasomilor. Inflammasomii sunt complexe proteice găsite în interiorul celulelor. Ele sunt importante în sistemul imunitar înnăscut. Modificările criopirinei legate de boală duc la pierderea unei etape de reglementare care să permită activarea crescută a caspazei-1 și, prin urmare, activarea crescută a interleukinei (IL)-1. Activat IL-1 inktakt este un stimulator puternic al Cascadei inflamatorii. Expresia genei nlrp3 în condrocite poate fi relevantă pentru durerea/umflarea articulațiilor în FCAS și MWS și supraaglomerarea osoasă în NOMID/CINCA. Acesta din urmă nu pare să răspundă la blocarea receptorilor IL-1. Expresia în condrocite poate fi, de asemenea, implicată în dezvoltarea surdității senzorineurale în MWS și NOMID/CINCA.

mecanismul prin care frigul declanșează atacuri în FCAS rămâne necunoscut.

nu toate cazurile de CAPS tipice clinic au identificat o mutație a genei NLRP3, în special forma NOMID / CINCA. Mutațiile somatice, mutații genetice care apar în timpul dezvoltării fetale, au fost găsite pentru a explica un număr mic de cazuri aparent negative de mutație. Mutația NLRP3 este apoi detectată doar într-un procent de celule din sângele periferic. O astfel de testare este dificilă și în prezent se face numai într-un mediu de cercetare.

care sunt caracteristicile clinice ale sindroamelor periodice asociate criopirinei?

caracteristicile clinice comune acestor trei afecțiuni sunt atacurile intermitente sau recurente care cuprind:

• febră
• erupție asemănătoare urticariei (vezi mai jos)
• durere articulară (artralgie)
• conjunctivită.

în plus, fiecare sindrom are propriile caracteristici clinice distinctive (vezi descrierea unui sindrom specific).

care sunt caracteristicile erupției cutanate?

erupția asemănătoare urticariei este aceeași clinic și histologic în toate formele sindroamelor periodice asociate criopirinei. Caracteristic:

• este de obicei primul semn al sindromului.
• se dezvoltă la sau imediat după naștere sau în copilăria timpurie.
• este migrator-ceea ce înseamnă că leziunile pielii se mișcă.
• poate apărea aspectul Maculopapular sau asemănător urticariei.
• simptomele tind să fie atipice pentru urticarie, cu usturime, arsură, căldură și/sau etanșeitate, mai degrabă decât mâncărime.
• leziunile durează mai puțin de 24 de ore.
• ele prezintă adesea un model diurn, fiind mai rău seara.
• intensitatea variază între pacienți și între episoade.

erupții cutanate asociate sindromului periodic Criopirinic

cum sunt diagnosticate sindroamele periodice asociate criopirinei?

diagnosticul sindromului periodic asociat criopirinei trebuie luat în considerare la pacienții care prezintă episoade recurente de febră, erupții cutanate, dureri articulare și inflamații ale ochilor, fără semne de infecție sau boală autoimună. Deși toate acestea sunt condiții dominante autosomale, este posibil să nu se obțină întotdeauna un istoric familial pozitiv.

o întârziere în diagnosticul unui sindrom periodic asociat criopirinei este frecventă, deoarece toate formele sunt rare. Diagnosticul inițial al infecțiilor virale și al alergiilor este de obicei luat în considerare. Această întârziere în diagnostic și, prin urmare, în tratament, poate duce la afectarea organelor induse de interleukină-1, cum ar fi surditatea și amiloidoza.reactanții de fază acută din sânge, cum ar fi rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH), proteina C reactivă (CRP) și amiloidul seric a (ASA), sunt semnificativ crescuți, chiar și atunci când pacientul este bine între episoade. Pot fi detectate anemia bolii cronice și creșterea numărului de globule albe din sânge, în special neutrofile.

biopsia cutanată din erupția asemănătoare urticariei poate sugera diagnosticul unui sindrom periodic asociat criopirinei, deoarece prezintă un infiltrat neutrofil perivascular și uneori peri-eccrin (în jurul glandei sudoripare) al dermei reticulare, fără mastocite sau vasculită. Acest lucru este destul de diferit de urticaria normală (urticarie).

este disponibil un test comercial pentru secvențierea exonului 3 al genei NLRP3. Acest lucru va detecta majoritatea, dar nu toate mutațiile cunoscute asociate cu sindroamele periodice asociate criopirinei.

care este tratamentul sindroamelor periodice asociate criopirinei?

toate cele trei sindroame clinice răspund foarte bine la terapia cu antagoniști ai interleukinei-1, Cum sunt anakinra, Rilonacept și canakinumab. Toți pacienții cu CAPS răspund, cu condiția administrării unei doze suficiente.

Anakinra

eficacitatea dramatică a agentului biologic anakinra, un antagonist al receptorilor IL-1, a fost demonstrată într-o serie de studii clinice ample care au implicat mulți pacienți cu sindroame periodice asociate criopirinei. Se administrează sub formă de injecție subcutanată zilnică, iar reacțiile locale la injecție (mâncărime, umflare, înroșire) sunt cele mai frecvente efecte adverse. Anakinra este standardul de îngrijire pentru NOMID / CINCA și a fost aprobat de FDA pentru această indicație în 2013. Intervalul de doze variază: 0,5-1,5 mg/kg/zi pentru FCAS, până la 3,5 mg/kg/zi pentru MWS și până la 10 mg/kg/zi pentru nomid/CINCA sever la sugari.

notă: anakinra nu este înregistrată sau subvenționată în Noua Zeelandă (martie 2011). În alte țări, cum ar fi SUA și Europa, indicația sa înregistrată este artrita reumatoidă.

Rilonacept

Rilonacept a fost prima terapie aprobată de FDA pentru CAPS. A fost aprobat în 2008 pentru FCAS și MWS la adulți și copii de la vârsta de 12 ani. Rilonacept este o proteină de fuziune dimerică care se leagă de proteina auxiliară a receptorului interleukinei-1 și de receptorul IL-1 de tip 1. Se administrează săptămânal sub formă de injecție subcutanată. În studiile clinice au fost raportate reacții Adverse de severitate ușoară până la moderată, incluzând reacții la locul injectării, infecții ale căilor respiratorii superioare, cefalee, dureri articulare și diaree. Două decese au fost raportate în timpul tratamentului cu Rilonacept pentru CAPS: unul din meningita pneumococică și celălalt din boala coronariană.

Canakinumab

Canakinumab a fost, de asemenea, aprobat de FDA (2009) pentru FCAS și MWS și a fost aprobat de la vârsta de 4 ani. În Europa, a fost aprobat pentru toate formele de capace. Canakinumabul este un anticorp monoclonal complet umanizat, țintit în mod specific împotriva IL-1 inktiv. Se administrează sub formă de injecție subcutanată la fiecare 8 săptămâni. Într-un studiu clinic la care au participat 35 de pacienți cu CAPS, reacțiile adverse raportate frecvent au fost rinofaringita, rinita, greața, diareea și vertijul. Nu au fost raportate reacții locale la locul injectării. Două evenimente adverse grave raportate în timpul studiilor au fost vertijul cu glaucom cu unghi acut și infecția recurentă a tractului urinar inferior cu sepsis. Vertijul se poate dezvolta mai frecvent la pacienții cu surditate neurosenzorială asociată cu unele forme de CAPS.

un răspuns dramatic este observat în câteva ore până la zile de la injectare pentru simptomele zilnice (febră, erupții cutanate, dureri de cap, dureri articulare, conjunctivită) și reactanți de fază acută în sânge. Îmbunătățirea complicațiilor pe termen lung a fost, de asemenea, raportată la unii pacienți cu pierderea auzului, pierderea vederii, amiloidoză (boală renală), retard de creștere, dar nu și anomalii osoase sau retard mental existent observate la nomid/CINCA severă. Există dovezi care sugerează că începerea tratamentului la copiii foarte mici poate preveni sau minimiza dizabilitatea neurologică pe termen lung.

s-a recomandat ca medicamentele anti-IL-1 cu acțiune îndelungată la copii foarte mici să fie utilizate în asociere cu profilaxia cu antibiotice și imunizarea împotriva Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae ca în cazul post-splenectomiei.

tratamentele care blochează efectul IL-1beta au avut un efect dramatic asupra calității vieții persoanelor care suferă de aceste sindroame periodice rare asociate criopirinei.