20 August 2019, de către personalul NCI

o proprietate a celulelor canceroase care le pot ajuta să câștige și să mențină un punct de sprijin în organism este capacitatea lor de a se sustrage detectării și distrugerii de către sistemul imunitar uman. Unele celule tumorale, de exemplu, produc cantități mai mari decât cele normale de proteine numite semnale „nu mă mânca”, care se găsesc pe suprafața celulei.

aceste proteine „nu mă mânca” sunt un tip de punct de control imunitar. Ele sunt „ca niște mantale de invizibilitate pentru cancer”, împiedicând celulele albe din sânge numite macrofage să detecteze, să înghită și să devoreze celulele tumorale, a explicat Irving Weissman, MD, de la școala de Medicină a Universității Stanford.într-un nou studiu, Dr.Weissman și colegii săi au descoperit că o proteină numită CD24 este un nou semnal „nu mă mânca” despre care cred că este o țintă potențială pentru imunoterapia cancerului.

rezultatele echipei sugerează că cancerul ovarian și cancerul de sân triplu negativ, ambele fiind notoriu greu de tratat, se numără printre cancerele care ar putea fi vizate prin blocarea CD24, a declarat Amira Barkal, doctorand la Stanford și cercetător principal al noului studiu, care a fost publicat pe 31 iulie în Nature.sunt necesare eforturi suplimentare pentru a înțelege mai bine rolul CD24 în tumorile umane și pentru a dezvolta medicamente care îi pot bloca activitatea, a declarat Susan McCarthy, Ph.D., de la Divizia de Biologie a cancerului a NCI. Dar studiul „oferă posibilități reale” că direcționarea CD24 ar putea ajuta sistemul imunitar al unui pacient să acționeze mai puternic împotriva anumitor tipuri de cancer, inclusiv cancerul ovarian și cancerul de sân triplu negativ, pentru care imunoterapia a demonstrat până acum o eficacitate limitată, a spus Dr.McCarthy.cele mai multe tipuri de imunoterapie deja utilizate vizează celulele albe din sânge numite celule T, care sunt componente cheie ale celei de-a doua linii de apărare imună a organismului, cunoscută sub numele de imunitate adaptivă. În schimb, macrofagele, a căror acțiune cd24 suprimă, fac parte din sistemul imunitar înnăscut—prima linie de apărare a organismului împotriva infecțiilor și a celulelor anormale.noile descoperiri, a spus Dr. McCarthy, sunt un memento că macrofagele, și nu doar celulele T, pot elimina celulele canceroase.

căutarea de noi semnale „nu mă mânca”

scopul obișnuit al semnalelor „nu mă mânca” este de a împiedica macrofagele să atace celulele normale din organism. În ultimul deceniu, Dr. Laboratorul lui Weissman a identificat alte trei proteine „nu mă mânca”, PD-L1, CD47 și B2M, pe care celulele canceroase le folosesc pentru a se sustrage macrofagelor.

pe lângă faptul că servește ca semnal „nu mă mânca” pentru macrofage, PD-L1, care este prezent pe unele celule tumorale, se leagă de proteina PD-1 de la punctul de control imunitar de pe celulele T pentru a reduce răspunsul imun adaptiv.

tratamentele care vizează PD-L1 pe celulele tumorale sunt deja utilizate pentru a trata unele tipuri de cancer, iar anticorpii care blochează CD47 se află în studii clinice în stadiu incipient. (Dr. Weissman este co-fondator, director și consultant la o companie care deține licențe pentru descoperirile bazate pe CD47.deoarece nu toți pacienții cu cancer care exprimă CD47 răspund în mod egal la anticorpii care blochează CD47, Barkal și alții din laboratorul Dr.Weissman au suspectat că unele celule tumorale aveau proteine suplimentare, încă necunoscute „nu mă mânca”.pentru a căuta noi proteine „nu mă mânca”, echipa a profitat de faptul că toate cele trei proteine identificate anterior de acest tip produc tipuri similare de semnale în interiorul macrofagelor. Aceste semnale suprimă capacitatea macrofagelor de a înghiți celulele, a spus Dr.Weissman.”am început să căutăm într-o varietate de tipuri de cancer uman pentru a vedea dacă au existat molecule suplimentare care au folosit același tip de mecanism de semnalizare și au fost prezente la niveluri ridicate în diferite tipuri de tumori. Și așa am ajuns pe CD24″, a spus Barkal. folosind datele din programul Atlas al genomului cancerului și programul țintă al NCI, echipa Stanford a descoperit că expresia genei CD24 a fost mai mare în tumori decât în țesutul normal corespunzător. Expresia CD24 a fost crescută cel mai dramatic în cancerul ovarian. De asemenea, a fost semnificativ mai mare în cancerul de sân triplu negativ decât în celulele mamare sănătoase sau în cancerele de sân pozitive la receptorii de estrogen și progesteron.

în experimente ulterioare, echipa a arătat că macrofagele care se infiltrează în tumori interacționează cu CD24 printr-un receptor numit Siglec-10.

cazul blocării CD24

pentru a afla dacă CD24 este o nouă proteină „nu mă mânca”, cercetătorii au folosit un instrument de editare a genelor pentru a elimina gena care face proteina CD24 dintr-o linie de celule de cancer de sân uman crescut în laborator. Apoi au amestecat celulele cu deficit de CD24 și celulele normale ale cancerului de sân cu macrofage umane în vasele de laborator.”am văzut că celulele care aveau deficit de CD24 au fost înghițite și mâncate sau eliminate de macrofage mult mai ușor decât celulele canceroase care aveau CD24″, a spus Barkal.

tratarea celulelor tumorale care exprimă CD24—inclusiv a celor de la pacienți cu cancer ovarian metastatic sau cancer de sân triplu negativ-cu un anticorp care blochează interacțiunea dintre CD24 și receptorul său pe macrofage, Siglec—10, a stimulat, de asemenea, capacitatea macrofagelor de a curăța celulele tumorale. În schimb, anticorpul blocant CD24 nu a avut niciun efect asupra clearance-ului macrofagelor celulelor tumorale care nu aveau CD24.

experimentele pe șoareci au legat în continuare CD24 de creșterea tumorii și au arătat că poate opri macrofagele să atace celulele tumorale. În plus, la șoarecii cu tumori deja stabilite, tratamentul cu cinci doze de anticorp blocant CD24 pe parcursul a 2 săptămâni a redus creșterea tumorii în comparație cu tratamentul cu un anticorp (de control) non-CD24.deoarece unele celule tumorale pot avea niveluri ridicate atât de CD24, cât și de CD47, echipa a testat, de asemenea, efectele tratamentului combinat cu anticorpi care blochează CD24 și CD47 asupra diferitelor tipuri de celule tumorale în experimente de laborator.

rezultatele sugerează că blocarea mai multor proteine „nu mă mânca” poate fi mai eficientă în tratarea unor tipuri de cancer, a concluzionat echipa de cercetare și că CD24 este semnalul dominant „nu mă mânca” în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul ovarian și cancerul de sân triplu negativ.și pentru că nivelurile de CD24 sunt semnificativ mai mari în unele tumori decât în țesutul normal corespunzător, Barkal a spus, terapiile de blocare a CD24 ar trebui să poată viza și elimina celulele tumorale fără a afecta celulele sănătoase.”acest studiu este important deoarece am avut deja indicii din studiile anterioare că, dacă o celulă tumorală are mai multe proteine” nu mă mânca”, atunci va trebui să blocați mai multe proteine și să aflați care sunt critice pentru fiecare tip de cancer”, a spus Dr.McCarthy.

trasând o cale înainte

pentru a urmări noile descoperiri, Barkal a spus: „Va trebui să analizăm mai multe tumori primare de la pacienți pentru a afla măsura în care CD24 este prezent—și găsit la niveluri ridicate—în cancerul de sân, ovarian și alte tipuri de cancer.”

lucrările viitoare vor trebui, de asemenea, să determine dacă există semnale suplimentare” nu mă mânca ” care ar trebui blocate, a spus Dr.Weissman. Identificarea celor care sunt exprimate în fiecare tip de cancer, precum și la diferiți pacienți cu același tip de tumoare, a spus el, poate ajuta la prezicerea pacienților care vor răspunde la terapii specifice care blochează aceste semnale, a spus el.

pe termen lung, echipa speră să dezvolte un anticorp de blocare a CD24 care să fie sigur pentru utilizare la oameni și să înceapă testarea acestuia la pacienți, a spus Barkal.”încă nu știm dacă blocarea CD24 va fi eficientă pe cont propriu în unele tipuri de cancer sau dacă va trebui combinată cu alte imunoterapii sau alte medicamente anticanceroase pentru a optimiza efectul”, a spus Barkal.în plus, Dr. Weissman a avertizat, în timp ce echipa a folosit un anumit tip de macrofage uman în experimentele lor de laborator, situația la pacienți este probabil să fie mai complicată. Sistemul imunitar uman include multe subtipuri de macrofage, iar tumorile umane individuale pot conține mai multe dintre acestea, a spus el.