Introducere

cancerul Ovarian a fost a cincea cauză principală a mortalității asociate cancerului la femei în 2015 în Statele Unite, cu 295.414 cazuri nou diagnosticate la nivel global în 2018 și 184.799 decese asociate cancerului la nivel global în 2018 (1,2).Analizele statistice indică faptul că 90% din cazurile de cancer ovarian sunt epiteliale, carcinomul seros fiind cel mai frecvent tip patologic cu o rată de supraviețuire de 5 ani de 43% (3). Tratamentul convențional pentru cancerul epitelialovarian implică o intervenție chirurgicală citoreductivă urmată de chimioterapie pe bază de platină și taxan (4).Cu toate acestea, dezvoltarea rezistenței la chimioterapie în cele din urmăinduce recurența după tratament (5). Un marker predictiv precis și robust al chimiorezistenței este urgent necesar pentru a îmbunătăți tratamentul individualizat și pentru a spori prognosticul și supraviețuirea pacienților cu cancer ovarian epitelial. Studiile anterioare au identificat un număr de biomarkeri asociați chimiorezistenței, cum ar fi semnătura reactivestroma, markerii celulelor stem canceroase și miARN (6-10), dar acestea nu au fost utilizate în practica clinică. Predictori eficienți ai rezistenței primare la chimioterapie pe bază de platină ar oferi strategii noi pentru tratarea pacienților cu cancer ovar epitelial.

dereglarea expresiei genomice servește rol acritic în tumorigeneză și chimiorezistență în cancerul epitelialovarian. Progresele anterioare în dezvoltarea terapiilor bazate pe genomică și orientate spre precizie au oferit strategii noi pentru tratarea pacienților cu cancer ovarian (11). Cu toate acestea, studiile anterioare s-au concentrat doar pe nivelurile de expresie a genelor, mai degrabă decât să investigheze modul în care îmbinarea alternativă (AS) poate afecta arhitectura transcrierii(12,13).

AS este un proces de modificare post-transcripțională care produce o transcriere variabilă a ARNm Matur dintr-o singură genă prin eliminarea diferitelor regiuni intronice sau exonice din ARN-ul precursor și, ulterior, combinarea exonilor îmbinați (14,15). Asgenerează ARNm cu diferite stabilități sau potențiale de codificare, permițând controlul cantitativ al producției de proteine și realizarea funcțiilor proteice distincte (16). ASserves roluri cruciale în funcțiile musculare specializate (17), angiogeneza (18) și procesele patologice, includinghearing loss (19), Huntington ‘ s disease (20) și cancer (21). Dovezile emergente sugerează că AS esteasociate cu procesele tumorigene,cum ar fi proliferarea tumorii, invazia, metastazele și apoptoza (22). Factorii de îmbinare efectuează îmbinarea prin legarea la pre-ARNm, influențând selecția exonului și selectând site-ul de îmbinare (23). Factorii de îmbinare sunt exprimați diferențiat între țesuturile normale și cele canceroase (24,25). Prin urmare, identificarea ca signatureprofiles și explorarea factorilor de despicare poate dezvălui cancerbiomarkers utile.

o analiză a AS în cancer a devenit posibilă odată cu apariția tehnicilor de secvențiere profundă care permit descoperirea biomarkerilor prognostici și terapeutici necunoscuți anterior pentru pacienții cu cancer. Predictorii prognostici bazați pe evenimentele AS au fost identificați la pacienții cu diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer ovarian (26-28). Cu toate acestea,din cunoștințele noastre, nu s-au efectuat analize sistematice ale chimiorezistenței asociate ca în cazul cancerului ovar, chiar dacă acestea sunt necesare urgent datorită rolului major al chimiorezistenței în recurența bolii. În studiul de față, datele privind secvențierea ARN a genomului cancerului Atlas (TCGA) (ARN-seq) au fost utilizate pentru a investiga dacă evenimentele AS ar putea servi ca predictori ai rezistenței chimioterapiei primare pe bază de platină în carcinomul ovarian seros.

materiale și metode

achiziția de date

profilurile AS au fost analizate folosind TCGA SpliceSeqtool versiunea 1 furnizată de MD Anderson Cancer Center (https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Șapte tipuri de evenimente AS au fost cuantificate utilizând valoarea procentuală spliced-in (PSI): Exon skip(ES), promotor alternativ (AP), terminator alternativ (AT),site acceptor alternativ (AA), site donator alternativ (AD), retinutintron (RI) și exoni exclusivi reciproc (ME). Valorile PSI pentru cele șapte tipuri de AS în cystadenomul seros ovarian (OV) au fost descărcate de la TCGA SpliceSeq. Ca evenimente cu o deviație standard >0,05 și o valoare PSI >75% au fost incluse. Informațiile clinice pentru cohorta TCGA-OV au fost obținute de la TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV)(30). În studiul de față au fost incluși indivizi care îndeplineau următoarele criterii: i) pacienți diagnosticați cu cancer ovarian seros; ii) pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie pe bază de platină; și iii) pacienți cu răspunsuri bine definite la chimioterapie. Pacienții fără informații AS au fostexcluse din studiul de față. Un total de 63 de factori de îmbinare și informațiile lor au fost obținute de la SpliceAid 2 (31). Nivelul trei date de expresie a ARNm ofsplicing factori au fost, de asemenea, achiziționate din Baza de date TCGA.

analiza statistică

au fost efectuate analize de regresie logistică Univariate pentru a evalua valoarea predictivă a evenimentelor AS pentru rezistența primară la chimioterapie pe bază de platină. Ulterior, primele 30 cele mai semnificative evenimente AS din analizele univariate au fost incluse în analizele de regresie logistică multivariate pentru a construi modele de predicție pentru fiecare tip de eveniment as individual și pentru toate tipurile de evenimente as combinate. Criteriul de informare Akaike a fost aplicat pentru selectarea celui mai adecvat model de risc (32). Precizia de predicție a riskmodels a fost evaluată prin analiza caracteristicilor de operare ale receptorului (Roc). Pacienții au fost clasificați în grupuri cu risc ridicat și scăzut,scorul median fiind valoarea limită. Analiza Kaplan-Meier și un test log-rank au fost efectuate pentru a estima diferența în timpul supraviețuirii totale (OS) între grupurile cu risc ridicat și cel cu risc scăzut.

genele factorului de îmbinare asociat rezistenței au fost identificate utilizând analiza de regresie logistică univariată. Testul de corelație al lui Pearson a fost utilizat pentru a determina dacă expresia genelor factorului de îmbinare a fost semnificativ asociată cu valorile psivalențelor asociate rezistenței ca evenimente. Harta de rețea de reglementare a fost construită pe baza splicingfactors și AS evenimente corelate semnificativ.

toate analizele au fost efectuate folosind R (versiunea 3.5.2;www.r-project.org). P<0,05 a fost considerat caindicând o diferență semnificativă statistic, cu excepția cazului în care este specificată altfel. Diferențele de parametri clinicopatologici între grupele chimiosensibile și cele chimiorezistente, inclusiv vârsta, gradul, stadiul FIGO (Federația Internațională de ginecologie și Obstetrică) și starea de debulking (33), au fost testate prin testul t nepereche sau testul de la numărul 2.procedurile

R au fost utilizate pentru efectuarea analizelor logistice univariate și multivariate și pentru construirea modelelor de predicție a chimiorezistenței. Parcelele supărate au fost generate folosind UpSetR (versiunea 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Pachetul pROC (versiunea 1.13.0;http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)a fost utilizat pentru a crea curbe ROC și pentru a calcula aria de sub curba (ASC). Funcțional adnotare rezultat rezumat instrument version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) din theDatabase pentru adnotare, vizualizare, și descoperire integrat(versiunea 6.8) a fost utilizat pentru ontologia genei (GO) (http://geneontology.org) analiza genelor corespunzătoare (34). Rețeaua de interacțiune genică și rețeaua de corelație au fost vizualizate folosind Cytoscape(versiunea 3.7.1; http://cytoscape.org).

rezultate

analiza comprehensivă a evenimentelor AS din datele OV

procesul general al prezentului studiu este descris în Fig. 1A. semnături ASevent integrate pentru 320 de pacienți cu OV au fost curatoriate din Baza de date TCGA (tabelul I). Au fost identificate șapte tipuri de evenimente AS, așa cum se arată în Fig. 1B. Un total de 22.036 ca evenimente au fost detectate în 7.404 gene, sugerând că o genă ar fi putut avea mai mult de una ca eveniment. Au fost detectate următoarele numere de evenimente AS pentru fiecare tip: 8.280 evenimente ES în 3.835 gene; 1.535 evenimente Rievent în 1.073 gene; 4.841 evenimente AP în 2.196 gene; 3.806 evenimente at în 1.801 gene; 1.735 evenimente AD în 1.291 gene; 1.741 evenimente AAEVENT în 1.357 gene; și 98 evenimente ME în 96 gene (Fig. 1C). Cel mai frecvent tip de evenimente asa fost ES, urmat de AP și la evenimente.

Chimiorezistența asociată ca evenimenteîn datele OV

analizele de regresie logistică univariată a OVdata din Baza de date TCGA au identificat 915 ca evenimente asociate cu rezistența la chimioterapie la pacienții cu OV (P<0.05;tabelul si). Dintre acestea, 151 de evenimente au fost asociate semnificativ cu rezistența la chimioterapie (P<0,01; Tabelul SII), 407 evenimente au fost factori de risc pentru rezistența la chimioterapie și 508 au fost factori de protecție pentru rezistența la chimioterapie (OR<1). Distribuția a 677 de gene implicate în evenimentele 915AS a fost vizualizată în complotul supărat (Fig. 2A). Un total de 640 de gene au avut doar un singur tip de eveniment as asociat cu chimiorezistența, în timp ce 37 de gene au avut mai mult de un tip de eveniment as asociat cu acestea. De exemplu, evenimentele ES, AA și AD Din GPR56 au fost asociate în mod semnificativ cu chimiorezistența (TableSI).

analiza bioinformatică GO a fost efectuată pe 677genes cu evenimente AS. Un total de 13 procese biologice și 6 funcții moleculare au fost identificate în analiza GO (p<0,01;Fig. 2B). Aceste gene s-au dovedit a fi asociate în mod semnificativ cu ‘legarea proteinelor’ și ‘reglementarea negativă a transcripției din promotorul ARN polimerazei II’. Analiza rețelei de interacțiune a genei pentru aceste 677 de gene a relevat ahub care a inclus RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 și RPL13A (primele 5 gene cu grad mai mare de conectivitate) (Fig. 2C).

predictori de Chimiorezistență pentru pacienții cu OV

primele 30 cele mai semnificative evenimente pentru fiecare tip AS(cu excepția mea, care a avut doar 6 evenimente) și pentru toate tipurile de evenimente as au fost selectate ca candidați pentru a identifica modelul predictiv independent pentru chimiorezistență în OV (tabelul SIII). Analiza regresiei logistice Multivariate a fost efectuată pentru cele 30 de evenimente candidate pentru fiecare tip și pentru toate tipurile combinate, iar criteriul de informare Akaikeinformation a fost utilizat pentru a selecta modelul de risc cel mai adecvat (32). Modelele predictive sunt prezentate în tabelul II. A fost folosit scorul median ca valoare-limită, pacienții au fost împărțiți în grupuri cu risc ridicat și scăzut, iar rup pentru fiecare model a fost calculat. Au fost generate curbe ROC, iar ASC-urile au fost determinate pentru a evalua eficacitatea modelelor predictive de chimiorezistență. Cei șapte predictori care au fost construiți folosind acesteașapte tipuri de evenimente as au prezentat o putere considerabilă indistingând răspunsul chimioterapic al pacienților cu OV. Modelul bazat pe evenimente ES a fost cel mai eficient predictor dintre modelele bazate pe fiecare tip de eveniment AS, cu o ASC de 0,894(Fig. 3). Modelul bazat pe toatetipurile de evenimente AS au prezentat cea mai bună eficiență cu un ASC de0.931. Informațiile pentru candidații la eveniment implicați în acest model sunt prezentate în tabelul III.acest model a fost utilizat în analize logistice univariate și multivariate ale rezistenței la chimioterapie împreună cu caracteristici clinice comune. Un scor de risc ridicat a fost un factor de risc independent pentru chimiorezistență (tabelul IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Rezultatele au indicat faptul că pacienții din grupurile cu risc ridicat din modelele de risc bazate pe AP, ES, RI și toate tipurile de evenimente AS au avut un timp de supraviețuire mai scurt comparativ cu pacienții din grupurile cu risc scăzut (Fig. 4). În modelul de risc bazat pe toate tipurile de evenimente AS, timpul median al OS pentru grupurile cu risc ridicat și scăzut a fost de 1.341 și,respectiv, 1.875 de zile (Fig. 4H).

rețea potențială de corelare a factorilor de cuplare

AS este reglementată în principal de factorii de îmbinare.Prin urmare, este crucial să se determine dacă factorii cheie de splicingreglează chimiorezistența asociată ca evenimente în OV. Analizele univariatelogistice au arătat că nivelurile de expresie a ARNm de cinci factori de depunere au fost asociate cu chimiorezistența. Informațiile despre acești factori de îmbinare au fost obținute din SpliceAid2 și prezentate în tabelul V. ulterior, au fost efectuate analize de corelație a nivelurilor de Expresie ale celor cinci factori de îmbinare și a valorilor PSI de 151 ca evenimente (P < 0,01 în analizele univariate). O rețea de corelație de îmbinare a fost generată din corelațiile semnificative (P<0,05;Fig. 5A) între 70chemoresistance-asociate ca evenimente, inclusiv 38 de protecție și32 adverse ca evenimente, și 5 factori de despicare. Majoritatea evenimentelor de protecție as au fost corelate pozitiv cu expresia factorilor de îmbinare, cum ar fi valoarea AP PSI a SH3YL1 cu expresia PTBP1, valoarea AD PSI a RPL15 cu expresia YBX1, valoarea AP PSI a CLUL1 cu expresia SYNCRIP. Majoritatea evenimentelor adverse au fost corelate negativ cu expresia factorilor de îmbinare, cum ar fi valoarea PSI a UBAP2L cu expresia TRA2B,valoarea ES PSI a RPS24 cu expresia SYNCRIP, valoarea ES PSI a rhoa cu expresia ELAVL4. Corelațiile reprezentative între evenimente și factorii de îmbinare sunt prezentate în graficele punctuale (Fig. 5B-G).

discuție

studiile anterioare s-au concentrat asupra funcției singur ca evenimente asociate cu cancerul ovarian. Exprimarea crescută a variantelor specifice glutationului-glutamilciclotransferazesplicing a fost legată de rezultatele slabe ale cancerului ovar (35). Cercetătorii au constatat, de asemenea, că un nivel crescut al variantei mezenchimale îmbinate cd44s și expresia redusă a variantei epiteliale Cd44v promovează tranziția epitelial-mezenchimală și invazia celulelor canceroase ovariene (36). O variantă de îmbinare a tetraspaninei kai1 atenuează funcția sa de supresie tumorală, inducând migrația celulară și rezultând un prognostic slab (37). Sensibilitatea la chimioterapie este principalulfactor care influențează supraviețuirea în cancerul ovarian seros (38). Cu toate acestea,din cunoștințele noastre, doar câteva studii au investigat rolul potențial al ASevents în rezistența la chimioterapie a cancerului ovarian (39,40). S-a raportat că tumorile inovariene ale genei proteinei 1 asociate cu rezistență multidrog conferă rezistență terapiei cu toxorubicină (39).Supraexprimarea exonului grupului 1 (ERCC1) care completează grupul VIII-deficit de excizie este capabil să sporească sensibilitatea la icisplatină în liniile celulare de cancer ovarian prin reducerea nivelurilor de expresie a proteinelor ERCC1 (40). Studiul de față a demonstrat că evenimentul ES al genei ERCC1 a fost un factor protector pentru rezistența la chimioterapie, cu o OR de 0,069 și o IÎ de 95% de 0,008-0,638 (tabelul SI), indicând faptul că aceste rezultate sunt în concordanță cu studiul menționat anterior.Prin urmare, aceste studii au demonstrat rolul potențial al AS în rezistența la chimioterapie a OV, iar studiile sistematice ulterioare ale atribuirilor în OV pot ajuta la identificarea potențialilor biomarkeri și obiective pentru chimiorezistență.

studiul de față a analizat sistemic rolul semnăturilor as în rezistența la chimioterapie folosind date de la 320 de pacienți cu OV din Baza de date TCGA și apoi a construit predictori puternici de rezistență. Un total de 22.036 ca evenimente au fost detectate în7.404 gene. Aproximativ 38% din evenimentele AS au fost ES, iar modelul de risc bazat pe evenimentele ES a prezentat o eficiență ridicată. Evenimente Espot fi validate prin PCR. Astfel, cercetările viitoare ar trebui să investigheze asocierile dintre evenimentele ES și rezistența la chimioterapie în mai multe detalii. Modelul predictiv bazat pe toate tipurile de AS a avut cea mai bunăeficiență, ASC a curbei ROC ajungând la 0,931. Aceasta a fost mult mai mare decât ASC pentru modelele bazate pe un singur tip de As și a fost mai eficientă decât predictorii anteriori bazați pe expresia singlemRNA (ASC, 0,8056) (41),semnătura lncRNA (ASC, 0,83) (42) sau serul clinic CA125/ascitesleptină (ASC, 0,846) (43). Aceste rezultate combinate sugerează că acest model ar putea oferi preziceri precise ale rezistenței la chimioterapie la pacienții cu OV.în plus, studiul de față a investigat rolul potențial al factorilor de îmbinare în rezistența la chimioterapie. Au fost asociați cu rezistența la chimioterapie și au fost identificate posibilele ținte ale acestora. Aceste rezultate au sugeratcă factorii de îmbinare au fost implicați în rezistența la chimioterapie inpacienții cu cancer ovarian seros. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina dacă reglementarea acestor factori specifici de îmbinare ar putea crește sensibilitatea la chimioterapie și ar preveni reapariția bolii.

studiul de față a prezentat câteva limitări. Studiul prezent s-a bazat pe date ARN-seq din Baza de date TCGA.Validarea folosind alte baze de date sau cohorte mai mari este necesară înstudii viitoare. Au fost identificate numeroase evenimente de îmbinare și factori de îmbinare care pot fi asociați cu comportamentul biologic al OV și ar trebui evaluați în continuare în viitoarele studii experimentale.

în Rezumat, Studiul de față a stabilit că ASevents a furnizat predictori valoroși pentru rezistența la chimioterapie.Modelul utilizat a oferit o stratificare eficientă a riscului pentrupredicând rezistența la chimioterapie la pacienții cu OV. O rețea de splicingcorrelation a fost generată pentru a explora relația potențială dintre factorii de splicing și AS. Au fost identificate o serie de obiective valoroaseobiective pentru validarea viitoare. Studiul de față a evidențiat rolul evenimentelor AS în chimiorezistența primară pe bază de platină la pacienții cu cancer ovarian seros și a oferit ținte potențiale pentru depășirea chimiorezistenței.

material suplimentar

date Suport

date Suport

date Suport

mulțumiri

nu se aplică.

finantare

studiul de fata a fost sustinut de Fundatia Nationalnatural Science din China (grant nr. 81872125) si Fondul de cercetare pentru cariera stiintifica si de Asistenta Sociala din LiaoningProvince (grant nr. 20170017).

disponibilitatea datelor și a materialelor

seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului de față sunt disponibile de la autorul corespunzător cu privire la reasonablerequest.

contribuțiile autorilor

TS și QY au conceput studiul. TS a efectuat analize statistice și a scris manuscrisul. QY a revizuit și editat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat finalamanescript.

aprobarea și consimțământul etic pentru a participa

în articolul original al seturilor de date, procesele au fost aprobate de comisiile locale de evaluare instituțională a tuturor centrelor participante, iar consimțământul informat a fost obținut de la toți pacienții.

consimțământul pacientului pentru publicare

nu se aplică.

interese concurente

autorii declară că nu au interese concurente.

	Siegel RL, Miller KD și Jemal A: Cancerstatistics, 2018. Ca Cancer J Clin. 68:7–30. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegelrl, Torre LA și Jemal A: global cancer statistics 2018: GLOBOCANestimates de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. Ca Cancer J Clin. 68:394–424. 2018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal a și Siegel RL:Statisticile cancerului Ovarian, 2018. Ca Cancer J Clin. 68:284–296.2018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W andPatwardhan P: Epidemiologie și modele de tratament de cancer epitelialovarian. Expert Rev Anticancer Ther. 17:427–437. 2017.Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Bowtell DD, B Unktihm s, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden s, Bookman MA, etal: Regândirea cancerului ovarian II: reducerea mortalității de lacancer ovarian seros de grad înalt. Nat Rev Cancer. 15:668–679. 2015.Vezi articol : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe c, Lu s, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, și colab: Upregulationof Periostin și reactive stroma este asociată cu Primarchemorezistență și prezice rezultatele clinice în cancerul epitelialovarian. Res.21:2941-2951. 2015. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
				Mu, Otero-Albiol D,Marin JJ și colab.: noi markeri pentru cancerul ovarian uman care leagă rezistența platinei la fenotipul celulelor stem canceroase și definesc noi combinații terapeutice și instrumente de diagnostic. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. Citește Mai Mult: Google Scholar : PubMed / NCBI
	van Zyl B, Tang D și Bowden NA:biomarkeri ai rezistenței platinei în cancerul ovarian: ce putem folosiutilizați pentru a îmbunătăți tratamentul. Endocr Legate De Cancer. 25: R303-R318. 2018.Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Shu t, Li Y, Wu X, Li B și Liu Z:Down-regulament de HECTD3 prin inhibarea HER2 face celulele ovariancancer seroase sensibile la tratamentul cu platină. Cancer Lett.411:65–73. 2017. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Bai l, Wang a, Zhang y, Xu X și Zhang X:eliminarea MALAT1 îmbunătățește chemosensibilitatea celulelor canceroase ovariene la cisplatină prin inhibarea căii de semnalizare Notch1.Exp Cell Res.366:161-171. 2018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Bai H, Cao D, Yang J, Li M, Zhang z andShen K: De asemenea, este important să se ia în considerare o serie de factori de risc, cum ar fi, de exemplu, riscul de apariție a cancerului de sân și a cancerului de sân. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Konecny Ge, Winterhoff B și Wang c:semnături Gene-Expresie in cancerul ovarian: promisiunea andchallenges pentru stratificarea pacientului. Ginecol Oncol. 141:379–385.2016. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Chon HS și Lancaster JM: studii de expresie a genei bazate pe Microarray în cancerul ovarian. Controlul Cancerului. 18:8–15.2011. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Salton M și Misteli t: moleculemodulators mici de pre-ARNm despicare în terapia cancerului. Tendințe Mol Med.22:28–37. 2016. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Narayanan SP, Singh S și Shukla s: a sagaof cancer epigenetics: legarea epigeneticii la îmbinarea alternativă.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Nilsen TW și Graveley BR: extinderea proteomului eucariot prin îmbinare alternativă. Natura.463:457–463. 2010. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini d andDilworth FJ: diversificarea proteomului muscular prin îmbinarea alternativă. Mușchi Skelet. 8:82018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Chang SH, Elemento o, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M și Hla T: ELAVL1 reglementează despicare alternativă de eIF4Etransporter pentru a promova angiogeneza postnatală. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Wang y, Liu Y, Nie H, Ma X și Xu Z:îmbinarea alternativă a genelor exprimate în urechea internă. Med Față.10:250–257. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin L, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,și colab.: Transcriptome secvențierea dezvăluie Alternative Aberantesplicarea în boala Huntington. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Vezi Articolul : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Urbanski lm, Leclair N și Anczuk o:defecte alternative de îmbinare în cancer: regulatoare de îmbinare și țintele lor din aval, ghidând calea către noi terapii împotriva cancerului. Wiley Interdiscip Rev ARN. 9: e14762018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E și Martinez-Contreras R:Îmbinarea alternativă ca țintă pentru tratamentul cancerului. Int J MolSci. 19( pii): E5452018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Dvinge h, Kim e, Abdel-Wahab O și BradleyRK: factori de îmbinare ARN ca oncoproteine și supresoare tumorale.Nat Rev Cancer. 16:413–430. 2016. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Sveen a, Kilpinen s, Ruusulehto A, LotheRA și Skotheim RI: splicing ARN aberant în cancer; Expresiemodificări și mutații ale șoferului genelor factorului de îmbinare. Oncogene.35:2413–2427. 2016. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Shen s, Wang Y, Wang c, Wu YN și Xing Y:SURVIV pentru analiza de supraviețuire a variației izoformei ARNm. Nat Comun.7:115482016. Vezi articol: Google Academic: PubMed / NCBI
	Song J, Liu YD, Su j, Yuan D, Sun F andZhu J: Analiza sistematică a semnăturii de îmbinare alternativăunveils predictor prognostic pentru carcinomul renal renal cu celule clare.Physiol De Celule J. 234:22753–22764. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J și Dai Z: ARNm Prognosticalternativ semnătura de îmbinare în carcinomul hepatocelular: astudiu bazat pe date de secvențiere la scară largă. Carcinogeneza. 17 Mai-2019.doi: 10.1093 / carcin / bgz073 (Epub înainte de imprimare).Vezi Articolul : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z și Yong l: Systematicprofiling de semnătură splicing alternativă relevă prognosticpredictor pentru cancerul ovarian. Ginecol Oncol. 148:368–374. 2018.Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Ryan m, Wong WC, Brown R, Akbani R, Su X,Broom B, Melott J și Weinstein J: TCGASpliceSeq un compendiu ofalternative mARN despicare in cancer. Acizi Nucleici Res. 44: D1018-D1022. 2016. Vezi Articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut a, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, și colab: un studiu Molecular cuprinzător al cancerului de pan-cancer ginecologic și Breastcancers. Celule Canceroase. 33:690–705.e9. 2018. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Piva F, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: o bază de date de date factorsexpression umane despicare și motive țintă ARN. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Akaike h: Teoria informației și anextension a principiului maxim de probabilitate. 2 Int. Simpozion. onInformation Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: cancer Ovarian. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC și LEMPICKI RA: DAVID: baza de date pentru adnotare,vizualizare și descoperire integrată. Biol Genomului. 4: P32003.Vezi articol: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D,M Okticller-Holzner E, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang S, et al: Expresia mARN crescută a variantelor de îmbinare CHAC1 este asociată cu rezultate slabe pentru pacienții cu cancer mamar și ovarian. Br J Cancer. 106:189–198. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri nisip Roy SS: mezenchimale izoforma lipitură de CD44 (CD44s) promovesemt/invazie și conferă proprietăți stem-ca la ovariene cancercells. Biochem De Celule J. 119:3373–3383. 2018. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Upheber s, Karle A, Miller J, Schlaugk s,Gross E și Reuning U: îmbinarea alternativă a KAI1 își abrogă efectele supresive ale tumorii asupra cancerului ovarian mediat de integrină av inktik3. Semnal Celular. 27:652–662. 2015. Vezi articolul: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Markman m: agenți antineoplazici în gestionarea cancerului ovarian: starea actuală și strategiile terapeutice emergente. Tendințe Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Vezi articolul : Google Scholar
	He X, EE PL, Coon JS și Beck WT:splicing alternativă a proteinei de rezistență multidrog 1/atpbinding casetă gena transportor subfamilie în cancerul ovariecreează variante funcționale de îmbinare și este asociat cu creșterea expresiei factorii de îmbinare PTB și srp20. Res.10:4652-4660. 2004. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Sun y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen fand Hu G: impactul genei ERCC1 Exon VIII splicingon alternativă cisplatină-rezistență în celulele canceroase ovariene. Cancer Invest.27:891–897. 2009. Vezi articol: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Zhao h, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang c, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, et al: Nivelurile ridicate de Expresie ofAGGF1 și MFAP4 prezic chimiorezistența primară pe bază de platină și sunt asociate cu prognostic advers la pacienții cu cancer serousovarian. J Cancer. 10:397–407. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W și Zhou HH: lung noncoding ARN expressionsignature pentru a prezice sensibilitatea chimioterapeutic pe bază de platină ofovarian cancer pacienți. Sci Rep. 7: 182017. Vizualizare Articol: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Matte I, Garde-Granger P, Bessette p andpich a: raportul nivelului seric CA125 și ascită a leptinei prezicerezistența clinică la tratamentul pe bază de platină de primă linie și prognostic slab la pacienții cu cancer ovar seros de grad înalt. Am J Cancer Res.9:160-170. 2019.PubMed / NCBI