rezumat
CD147 este o glicoproteină cu membrană plasmatică integrală exprimată pe scară largă și a fost implicată într-o varietate de activități fiziologice și patologice în combinație cu diferiți parteneri, inclusiv ciclofiline, caveolin-1, transportori monocarboxilați și integrine. Datele recente demonstrează că atât CyPA, cât și CD147 contribuie semnificativ la inflamația renală, leziunile renale acute, fibroza renală și carcinomul cu celule renale. Aici trecem în revistă înțelegerea actuală a expresiei și funcțiilor ciclofilinei a și CD147 în bolile renale și implicațiile potențiale pentru tratamentul bolilor renale.
1. Introducere
CD147 este o glicoproteină transmembranară integrală distribuită omniprezent aparținând superfamiliei imunoglobulinei (Ig). Și a fost implicat într-o serie de efecte fiziologice și patologice prin interacțiunea cu diferiți parteneri de legare, cum ar fi ciclofilinele (CyPs), caveolin-1, transportorii monocarboxilați, integrinele și e-selectina . Până în prezent, o mulțime de studii au demonstrat că CD147 a luat parte la reglarea receptivității limfocitelor, a metastazelor carcinomului, a inducției transportorului monocarboxilat (MCT), a răspunsului inflamator și a spermatogenezei . Dintre acești parteneri, ciclofilinele, în special ciclofilina a (CyPA), ar putea fi investigate cel mai frecvent în ultimii ani. CyPA este o proteină distribuită omniprezent care aparține familiei imunofilinelor care împărtășesc activitatea izomerazei peptidil-prolil cis-trans . Cercetările actuale au furnizat dovezi convingătoare pentru a identifica funcția cheie a CyPA în mai multe boli umane, cum ar fi infecțiile virale, bolile cardiovasculare, cancerul, artrita reumatoidă, sepsisul și astmul . Expresia CD147 pe celulele tubulare renale a fost raportată pentru prima dată la găini și iepuri. În 2009, Shimada și colab. s-a observat inițial că CD147 a fost exprimat difuz în celulele epiteliale tubulare proximale și distale ale majorității pacienților și adulților sănătoși, dar nu a fost detectat în glomeruli . În zilele noastre, un număr tot mai mare de cercetări au sugerat implicarea CyPA și CD147 în procesele cheie ale patologiilor bolii renale. Obiectivul acestei lucrări este de a revizui cunoștințele actuale ale CyPA și CD147 cu privire la rolurile potențiale în bolile renale pentru a oferi noi strategii terapeutice.
2. Expresia și funcția CyPA
CyPs sunt o familie de proteine distribuite omniprezent, care sunt bine conservate evolutiv și există în toate celulele organismelor atât în procariote, cât și în eucariote . CYP-urile umane conțin 16 membri ai familiei care sunt diferiți din punct de vedere structural și sunt localizați atât intracelular, cât și extracelular . Dintre acești membri ai familiei, CyPA care este o proteină intracelulară în primul rând și numărul fondator al CyPs este exprimat abundent în toate tipurile de celule de mamifere. CyPA a fost purificat pentru prima dată din timocite bovine în 1984 și confirmat ca receptor intracelular primar al medicamentului imunosupresor ciclosporină a (CsA) . Printre aceste CyPs umane cunoscute, CyPA ca proteină de menaj este cel mai abundent membru citosolic, care reprezintă ~0,1–0.6% din proteomul intracelular complet . Gena CyPA este localizată în regiunea 7p11 .2-p13. Structura cypa umană conține opt catene de foi antiparalelice de tip XV într-un butoi turtit de tip XV cu două elice care acoperă partea superioară și inferioară . Deși CyPA este localizat în primul rând intracelular, poate fi secretat în mediul extracelular în diferite tipuri de celule datorită stimulilor inflamatori, cum ar fi infecția, hipoxia și stresul oxidativ . Mecanismul concret al eliberării CyPA în aceste celule ar putea fi probabil asociat cu acetilarea CyPA . În plus, cypa acetilată pare să joace un rol inflamator mai semnificativ decât CyPA nemodificată în celulele musculare netede vasculare . Forma secretată a CyPA cunoscută sub numele de factor autocrin/paracrin poate media comunicarea semnalului intercelular și este identificată ca fiind un chemoatractant puternic pentru monocite , neutrofile , eozinofile și celulele T in vitro. În prezent, unele cercetări au confirmat CD147 ca receptor de suprafață pentru cypa extracelulară . Activitatea chemotactică a CyPA este mediată, parțial, prin legarea cu receptorul CD147 . În plus, similar cu alte ciclofiline, CyPA posedă o activitate de peptidil-prolil cis-trans izomerază care catalizează izomerizarea legăturilor peptidice de la forma trans la cis one la reziduurile de prolină pentru a determina plierea proteinelor și poate juca roluri cruciale în multe condiții biologice, inclusiv plierea proteinelor, traficul, asamblarea, activarea celulelor T și semnalizarea celulelor . CyPA se referă la un set divers de proteine cunoscute sub numele de chaperone moleculare datorită localizării sale celulare, proprietăților enzimatice și rolului în plierea proteinelor . Nivelurile crescute de cypa extracelulară solubilă pot fi detectate la pacienții cu răspunsuri inflamatorii , cum ar fi în serul pacienților cu sepsis , în fluidele nazale ale pacienților cu astm și în plasma pacienților cu boală coronariană . Unele studii cu proteine CyPA mutante demonstrează că CyPA poate induce chemotaxia leucocitelor și semnalizarea prin două căi distincte: activitatea Ppiazei și legarea extracelulară de CD147 . Unele cercetări cu RMN au demonstrat că CyPA catalizează eficient izomerizarea prolil cis-trans a proteinei adaptorului de semnalizare celulară Crk, a proteinei capsidei HIV-1 și a interleukinei-2 tirozin kinazei și astfel modulează funcțiile acestora . Funcțiile detaliate ale CyPA în diferite tipuri de celule sunt necesare pentru a fi studiate în continuare. Mai mult, s-a raportat că CyPA este implicată în diferențierea epitelială a rinichilor prin calea de polimerizare a hensinei. Hensin, care este un multidomeniu, multifuncțional 230-kDa proteină matricială extracelulară, este un ortolog de iepure al genei umane DMBT1 și este implicat în modularea diferențierii epiteliale, apărarea imunității înnăscute și tumorigeneza . Expresia hensinei în majoritatea epiteliilor este detectată în diferite forme alternate. Peng și colab. s-a observat că ciclosporina A, inhibitorul CyPA, modulează ansamblul matricei extracelulare a hensinei și diferențierea celulelor epiteliale renale prin suprimarea activității Ppiazei CyPA și astfel a demonstrat pentru prima dată un impact direct al activității Ppiazei mediate de CyPA asupra diferențierii epiteliale renale. Rezultatele sugerează că activitatea Ppiazei CyPA ar putea regla diferențierea epitelială a rinichilor prin polimerizarea hensinei.
CyPA a fost raportată a fi o cale crucială de semnalizare proinflamatorie în monocite . Wei și colab. ilustrat că stimularea CyPA a activat căile de semnalizare Akt și NF-kB și, prin urmare, expresia crescută a proteinei Antiapoptotice Bcl-2 în celulele endoteliale . Ei au observat, de asemenea, că tratamentul cu CyPA a activat NF-kB prin calea ERK1/2 în linia celulară monocitară umană THP-1 . Mai multe studii au demonstrat că cypa secretată se poate lega și activa receptorul de suprafață celulară CD147 și apoi poate duce la creșterea semnalizării ERK și Akt . Prin urmare, până în prezent, principalele căi de semnalizare asociate cu CyPA/CD147 includ Akt, ERK1/2, MAPK și NF-kB.
3. Expresia și funcția CD147
CD147 este o proteină transmembranară foarte glicozilată aparținând superfamiliei imunoglobulinei și este codificată la om de o genă localizată la 19p13.3 . Și locusul genei umane CD147 are 10 exoni . Patru variante de îmbinare, numite CD147-1, CD147-2, CD147-3 și CD147-4, sunt transcrise din gena CD147 umană pe baza datelor din Baza de date a genei Entrez. Dintre aceste izoforme, CD147-2 este varianta cea mai abundent exprimată și distribuită pe scară largă a CD147 și, prin urmare, această formă este desemnată ca CD147. CD147 este distribuit pe scară largă la diferite niveluri pe suprafața diferitelor tipuri de celule, inclusiv celule hematopoietice, celule epiteliale, celule endoteliale, celule imune, celule musculare netede și celule tumorale . Are nume diferite la diferite specii, cum ar fi șobolani și găini (NEUROTELINĂ HT7 și antigen 5a11 ) (antigen OX-47 și CE9), om și șoareci (gp42 și basigin ). CD147 este cel mai recent descris pentru a induce producerea mai multor metaloproteinaze matriciale (mmp), ducând la redenumirea sa în EMMPRIN pentru „inductor de metaloproteinază cu matrice extracelulară” . CD147 s-a demonstrat ca are structura GAL-ului de la 0,1 la 1,4 (Fuca1 la 3) GlcNAc, care se numeste structura Lewis X. La om, această proteină a fost descrisă pentru prima dată de Biswas și colegii săi ca un factor stimulator al colagenazei derivat din celulele tumorale denumit TCSF produs de celulele tumorale care stimulează producerea unei colagenaze (metaloproteinază matricială de tip 1, MMP-1) de fibroblaste . Proteina CD147 cu origini diferite din celulele și țesuturile umane a fost identificată de diferite laboratoare diferite și a fost denumită inductor de metaloproteinază cu matrice extracelulară (EMMPRIN) , HAb18G sau antigen M6 . Proteina CD147 umană este compusă din 269 aminoacizi, care constituie un domeniu extracelular care conține 206 aa, un domeniu transmembranar care conține 24 aa și un domeniu citoplasmatic care conține 39 aa . Domeniul transmembranar conține un fermoar de leucină și un reziduu încărcat (acid glutamic). Domeniul extracelular are trei site-uri de glicozilare legate de n, care oferă site-uri de atașare la zaharuri foarte ramificate, iar glicozilarea acestor site-uri variază în diferitele organe. Diferențele acestei glicozilări pot duce la o varietate de roluri fiziologice ale CD147.din cunoștințele noastre, CD147 exercită diferite roluri prin interacțiunea cu diferiți liganzi. Yurchenko și colab. au fost primii care au confirmat CD147 ca principal receptor de semnalizare pentru ciclofiline extracelulare . Un număr mare de dovezi au identificat, de asemenea, CD147 ca principal receptor de suprafață celulară pentru introducerea semnalelor Cyps în celulele țintă . Partenerii de legare CD147 nu sunt încă pe deplin cunoscuți și numărul este probabil să crească în viitor. În prezent, pe lângă cele menționate mai sus, partenerii de legare CD147 includ ciclofiline, caveolin-1 , transportori monocarboxilați (MCT-1,3,4), integrine , e-selectină, S100A9, CD98, CD44 și CD147 în sine (Figura 1). S-a demonstrat că domeniul extracelular al CD147 interacționează cu caveolin-1, ciclofiline, integrină inkt1 și CD147 în sine, iar domeniul transmembranar este asociat cu CD43, MCT și syndecan . Liganzii, inclusiv caveolin-1 și e-selectină, sunt pur și simplu introduși după cum urmează.
3.1. E-Selectina
E-selectina (selectina endotelială), o moleculă de adeziune, este una din familia selectinei cu roluri bine caracterizate în localizarea leucocitelor . Acesta este de obicei exprimat de endoteliu la locurile de leziune sau stimulare inflamatorie. Kato și colab. s− a observat la șoareci cu ischemie renală/leziune de reperfuzie că neutrofilele CD147−/-au prezentat o legare mai mică de e-selectină. Și, de asemenea, au descoperit prin injectarea de neutrofile etichetate la șoareci că neutrofilele CD147−/− au fost mai puțin recrutate la rinichi decât cele Bsg+/+. Aceste rezultate sugerează că CD147 este, de asemenea, un ligand fiziologic pentru e-selectină și joacă un efect indispensabil asupra aderenței la celulele endoteliale vasculare în leziunile renale cauzate de ischemie/reperfuzie. Efectul ar putea fi asociat cu Sialyl Lewis X în structura CD147 ca motiv minim de recunoaștere pentru e-selectină. Pe lângă CD147, au fost identificați trei liganzi reprezentativi ai e-selectinei pe neutrofile, inclusiv p-selectină glicoproteină ligand-1 (PSGL-1), e-selectină ligand-1 și CD44 .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 este un modulator pivot al semnalizării dependente de caveolae și o componentă principală a caveolae cu membrană plasmatică . Caveolin-1 a fost demonstrat de a interacționa direct cu CD147 . Tang și Hemler au observat că caveolin-1 ar putea preveni formarea CD147 pentru a reduce producția MMP și au presupus că CD147 ar putea fi reglat negativ de caveolin-1. În schimb, există dovezi că supraexprimarea caveolinei-1 ar putea duce la o creștere a formei foarte glicozilate a CD147 și ar facilita invazia celulară prin inducerea producției MMP în liniile celulare de hepatocarcinom murin .reglarea ascendentă a CD147 a fost implicată în patogeneza unui număr de boli, cum ar fi astmul , inflamația pulmonară , artrita reumatoidă , boala coronariană și tumorile . Valorile crescute ale CD147 au fost, de asemenea, observate la un număr mare de tumori maligne și s-a constatat că sunt asociate cu dezvoltarea și progresia tumorii în condiții experimentale și clinice. CD147 determină, de asemenea, infecția virală și invazia unor microorganisme în celulele gazdă . În plus, un număr tot mai mare de dovezi sugerează că CD147 îndeplinește diverse funcții atât în forme legate de membrană, cât și în forme solubile . Căile de semnalizare prin CD147 cuprind activarea PI3-kinazei, ERK1 / 2, MAPK și a factorului nuclear kappa B într-o manieră dependentă de celule .
în prezent, mecanismele moleculare precise ale interacțiunii CyPA / CD147 nu au fost încă iluminate în detaliu. Yurchenko și colab. se presupune că activitatea enzimatică a CyPA este necesară pentru semnalizarea mediată de CD147 pe baza experimentelor cu mutanți ai CyPA fără activitate de Ppiază . Mai mult, Seizer și colab. s-a demonstrat că situsul de legare CD147 al CyPA se suprapune cu situsul activ al Ppiazei . Important, au descoperit, de asemenea, că mutanții CyPA, cu un situs de legare CD147 conservat și fără activitate enzimatică, au produs încă un puternic efect chemotactic, sugerând că activitatea chemotactică a CyPA ar putea fi mediată direct prin legarea la CD147 .
în plus, s-a constatat că deficitul de CD147, deficitul de CyPA sau anticorpul monoclonal anti-CD147 reduc substanțial dimensiunea infarctului la 24 de ore și 7 zile în infarctul miocardic acut după ischemie / reperfuzie . Rezultatele ar putea fi asociate cu reducerea recrutării de monocite și neutrofile. În plus, în concordanță cu studiul anterior , tratamentul cu o combinație de anti-CyPA și anti-CD147 nu a creat un efect protector mai bun în comparație cu tratamentele individuale , sugerând că anti-CD147 și anti-CyPA ar putea acționa asupra aceleiași interacțiuni ciclofilină-CD147.
4. CD147 și CyPA în carcinomul cu celule renale
Mai multe studii de CD147 în țesuturile tumorale au demonstrat că expresia upregulated este asociată cu un comportament agresiv clinic și prognostic slab într-o varietate de tipuri de cancer . Carcinomul cu celule renale (RCC), care reprezintă cea mai frecventă malignitate a rinichilor găsită la adulți, reprezintă 2-3% din toate tumorile maligne la adulți . În câțiva ani, funcțiile CD147 în RCC au fost evaluate folosind multe metode experimentale. În 2006, Tsai și colab. s-a demonstrat inițial că CD147 și MMP-9 au fost supraexprimate în carcinoamele cu celule renale prin imunohistochimie și reglarea în sus a CD147 în celulele tumorale a fost asociată cu un prognostic slab al pacienților cu carcinom cu celule renale cu celule clare (CRCC) . În plus, au descoperit, de asemenea, că nivelurile de Expresie mai ridicate ale CD147 au fost corelate cu stadializarea t mai mare și clasificarea nucleară în CRCC. Tsai și colab. s-a demonstrat că supraexprimarea CD147 și fascin în RCC s-a corelat pozitiv cu stadiile clinice avansate și timpul de supraviețuire, iar imunoscorele CD147 mai mari s-au corelat pozitiv și cu fascinin în RCC . Așa că au speculat că anticorpul anti-CD147 ar putea fi eficient în inhibarea creșterii tumorale și dezvoltarea RCC multidrog rezistent. Dar nu au testat ipoteza. Mai târziu, Liang și colab. a raportat că CD147 și VEGF au fost supraexprimate la majoritatea pacienților cu RCC avansat și ambele au fost corelate semnificativ cu stadiul TNM și prognosticul RCC avansat . În plus, au confirmat că expresiile conjugate ale CD147−/VEGF− și CD147+/VEGF+ au fost indicatori prognostici independenți ai CCR avansat (ambii ). În 2013, Sato și colab. s-a observat in vitro și in vivo că reglarea redusă a CD147 de către siARN a dus la scăderea expresiei VEGF și bFGF, proliferarea celulară și potențialul invaziv, iar supraexprimarea CD147 a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu sunitinib, precum și la celulele 786-o rezistente la sunitinib . Pe baza studiilor de mai sus, am putea trage concluzii că CD147 ar putea juca un rol important în progresia CCR avansată, iar CD147 ar putea fi o țintă nouă pentru tratamentul CCR.
printre membrii familiei CyPs, s-a demonstrat pentru prima dată că CyPA este supraexprimată în tumori, cum ar fi cancerul pancreatic și cancerul de sân . CyPA în biologia cancerului interacționează cu CD147, care a fost confirmat pentru prima dată în cancerul pancreatic uman în 2006 . Yurchenko și colab. a demonstrat că CyPA a reglat expresia suprafeței celulare a CD147 prin domeniul transmembranar al CD147, facilitând astfel proliferarea celulelor canceroase pancreatice. Supraexprimarea CyPA în multe tipuri de cancer se corelează îndeaproape cu dezvoltarea tumorii, transformarea malignă, proliferarea, apoptoza și metastazele . Se speculează că CyPA ar putea exercita roluri esențiale în dezvoltarea și prognosticul RCC și ar putea fi o țintă terapeutică nouă pentru RCC. Cu toate acestea, cercetările de mai sus privind CyPA și mecanismul molecular al CD147 sunt mai puțin îngrijorătoare. Prin urmare, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica funcția CypA și mecanismul molecular al CD147 și/sau CypA în carcinomul cu celule renale.
5. CD147 și CyPA în leziunile renale Acute
leziunile renale Acute (AKI) au fost estimate să reprezinte 1~2% din pacienții spitalizați, iar prevalența este mai mare de 40% la internarea în unitatea de terapie intensivă . Și mortalitatea la pacienții cu terapie intensivă cu AKI și insuficiență multiorganică a fost raportată a fi mai mare de 50% . Mecanismul AKI rămâne neclar. În 2009, Dear și colegii săi au demonstrat în disfuncția organelor induse de ligatura și puncția cecală (CLP) prin diferența de electroforeză în gel (DIGE) că ciclofilinele, inclusiv CyPA, au crescut din abundență după CLP și disfuncția renală indusă de sepsis, au fost atenuate semnificativ după CD147, receptorul pentru CyPA, a fost inhibat de anticorpul anti-CD147 intraperitoneal. În plus, concentrațiile serice de TNF-XV, IL-6 și IL-10 la 24 de ore după CLP au scăzut semnificativ, ceea ce a sugerat că injectarea anticorpilor anti-CD147 a redus semnificativ producția de citokine pro – și antiinflamatorii. Prin urmare, autorii au concluzionat că anti-CD147 ar putea preveni AKI și CD147 ar părea a fi o țintă nouă pentru Aki indusă de sepsis, care este în concordanță cu noțiunea de Kato și colab. . Șoarecii cu deficit de genă CD147 au prezentat, de asemenea, leziuni tubulare mai puțin prin prevenirea migrației neutrofilelor după ischemie/reperfuzie renală, care este unul dintre mecanismele principale ale AKI .
Din cunoștințele noastre, consumul de energie ar putea fi asociat cu AKI . Recent, deficitul de CD147 se constată că induce epuizarea ATP în AKI cauzată de ischemie, iar Bsg−/− TECs primar cultivat duce la epuizarea ATP prin hipoxie . Aceste rezultate implică faptul că CD147 ar putea participa la ciclul metabolismului lactatului prin interacțiunea cu MCT, care este una dintre funcțiile CD147 în AKI.
Mai multe studii au demonstrat că ciclofilina extracelulară exercită un efect proinflamator prin CD147, iar anticorpii anti-CD147 sunt antiinflamatori (Figura 2) . Relevanța fiziopatologică a interacțiunii CyPA-CD147 pentru procesele inflamatorii a fost investigată pe mai multe modele animale. Cercetările privind macrofagele sinoviale ale pacienților cu poliartrită reumatoidă au observat că expresia CyPA și CD147 au fost detectate și stimularea CD147 a indus producția de MMP-9 și citokine proinflamatorii și a promovat migrarea celulelor în macrofage. În consecință, blocarea interacțiunii dintre CD147 și CyPA de către anticorpi într-un model de artrită indusă de colagen a dus la o reducere semnificativă a simptomelor artritice . Cu toate acestea, în ceea ce privește leziunea renală ischemică, CD147 ar putea fi o sabie cu două margini în procesul bolilor, deoarece CD147 reglat în sus ar putea duce la distrugerea țesuturilor prin creșterea producției MMP și inducerea infiltrării leucocitelor în țesutul ischemic . Recent , s-a constatat că CD147 interacționează cu e-selectina pentru a promova inflamația renală în leziunea ischemiei/reperfuziei renale prin creșterea infiltrării neutrofilelor în tubulointerstitiu, care ar putea juca un rol crucial în patogeneza insuficienței renale postischemice prin eliberarea proteazelor citotoxice și a radicalilor derivați din oxigen. Cu toate acestea, nu au existat diferențe în expresia CyPA între șoarecii de tip sălbatic și BSG-/− cu AKI ischemic, sugerând că interacțiunea dintre CD147 și CyPA ar putea să nu fie implicată în dezvoltarea Aki ischemică . Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin această interacțiune.
mai recent, Zhu și colab. să presupunem prin investigarea CD147 în carcinomul hepatocelular că mai multă expresie CD147 ar putea trezi răspunsul citokinelor inflamatorii și al celulelor T pentru a îmbunătăți mediul imunitar pentru a întârzia progresia carcinomului hepatocelular , similar cu rolurile posibile ale CD147 în sepsis. În prezent, echipa noastră investighează rolurile și mecanismele potențiale ale CD147/CyPA în sepsis și AKI induse de sepsis. Studiile din viitor vor integra, sperăm, aceste constatări în diagnosticul și/sau tratamentul sepsisului și AKI induse de sepsis.
6. CD147 și CyPA în nefrită
nefrita lupusului (LN) are ca rezultat, de obicei, o mortalitate mai mare și o calitate slabă a vieții. Precizia diagnosticului pentru mulți biomarkeri, cum ar fi lipocalina asociată gelatinazei neutrofile (NGAL) și proteina chemoatractantă monocitară-1 (MCP-1), rămâne nesatisfăcătoare . CD147 trebuia să fie complicat în patogeneza LN prin polarizarea limfocitelor T. Mai recent, a fost efectuat un studiu pentru a observa că CD147 a fost exprimat în mod izbitor în glomeruli răniți și infiltrarea celulelor inflamatorii fără tubuli răniți, iar atât nivelurile plasmatice, cât și cele urinare ale CD147 la pacienții cu LN au fost duble față de cele de control patologic și controale sănătoase . De asemenea, s-a raportat că nivelurile plasmatice de CD147 s-au corelat puternic cu nivelurile urinare de CD147 și valorile serice ale Cr, în timp ce nivelurile urinare de CD147 au fost semnificativ crescute decât cele plasmatice. Plasma CD147 pare a fi semnificativ supraexprimată în LN cu inflamație severă și corelată pozitiv semnificativ cu activitatea bolii renale, sugerând că nivelurile plasmatice CD147 ar putea reflecta activitatea bolii LN. În plus, combinația dintre CD147 plasmatic și componenta C3 a obținut un nivel ASC fiabil (ASC, 0,92) pentru estimarea activității Ln patologice și producerea unui diagnostic precis pentru ghidarea terapiei Ln ideale. În ceea ce privește CyPA, participă la răspunsul inflamator și, prin urmare, ar putea fi asociat cu LN.
7. CD147 și CyPA în fibroza renală
fibroza renală este determinantul important și predictorul prognostic al insuficienței renale progresive cronice, care reprezintă aproximativ 8-10% dintre persoanele din țările dezvoltate . Mecanismele celulare precise care promovează fibroza tubulointerstițială după leziuni renale acute rămân slab eliminate . În prezent, se consideră că acumularea excesivă a matricei extracelulare (ECM) are ca rezultat starea de fibroză . Sinteza și degradarea ECM sunt modulate în mod complicat de TGF-XV, MMPs și altele.un număr mare de cercetări au arătat că infiltrarea macrofagelor în interstițiul rănit ar putea crește produsul citokinelor legate de proliferarea și activarea fibroblastelor. După cum sa menționat anterior, CD147 este exprimat pe macrofage și acționează ca un ligand al e-selectinei. Șoarecii cu un knockout triplu de e-, P-și l-selectină indică o reducere semnificativă a recrutării macrofagelor după intervenția chirurgicală unilaterală de obstrucție ureterală . Datele propun că expresia CD147 asupra macrofagelor ar putea exercita un rol crucial în infiltrarea macrofagelor în interstițiu prin legarea la selectine. În plus, un studiu experimental a observat pe celulele epiteliale tubulare (Tec) că CD147 pe fibroblaste este implicat în inducerea hialuronanului, care este asociat cu diferențierea fibroblastelor ca răspuns la TGF-XV .
este bine cunoscut faptul că CD147 induce producția de MMPs, iar expresia CD147 în fibroblaste este crescută cu TGF-XV1 pentru a induce diferențierea fibroblast-la-miofibroblast și pentru a ridica contractilitatea celulară în remodelarea țesuturilor . Prin urmare, s-a propus ca CD147 să poată exercita un rol esențial în fibroza renală. Un studiu cu model de fibroză hepatică de șoarece a raportat că nivelul de Expresie al CD147 a crescut odată cu dezvoltarea fibrogenezei și a scăzut în timpul recuperării spontane a fibrozei hepatice . Și cercetătorii au descoperit că anticorpul CD147 ar exercita efecte de inhibare asupra activării celulelor stelate hepatice și ar suprima fibroza hepatică . Un studiu recent a arătat că șoarecii Bsg−/− din interstițiu folosind un model de obstrucție ureterală unilaterală au avut mult mai puțină fibroză decât cei Bsg+/+ la 14 zile după operație , iar activitățile MMP-2 și MMP-9 au fost suprimate la șoarecii Bsg−/−. În plus, răspunsul TGF− XV a fost mai mic în celulele epiteliale primare BSG−/ – tubulare. Rezultatele descrise mai sus au demonstrat că CD147 promovează formarea fibrozei renale și au sugerat că CD147 ar avea efecte multiple asupra promovării fibrozei renale, cum ar fi producția de hialuronan, reglarea MMPs și infiltrarea macrofagelor și ar putea fi o nouă genă țintă candidată pentru prevenirea fibrozei organelor și direcționarea terapeutică. În viitor, blocarea CD147 de către siRNA sau anticorp anti-CD147 ar putea fi efectuată in vivo și in vitro pentru a verifica în continuare efectele CD147 asupra fibrozei renale.
CyPA și CD147 s-au dovedit a fi reglate în sus la pacienții cu cardiomiopatie inflamatorie. Cypa- / -șoarecii cu miocardită indusă de coxsackievirus B3 au demonstrat o reducere semnificativă a recrutării celulelor T și a macrofagelor la 8 zile comparativ cu șoarecii de tip sălbatic . Tratamentul cu NIM811, un inhibitor al CyPA, a dus la o reducere mai semnificativă a fibrozei miocardice în ziua 12. Studiul de mai sus ilustrează faptul că CyPA ar putea fi implicată în formarea fibrozei miocardice. Într-un model de șobolan cu fibroză hepatică indusă de tetraclorură de carbon, NIM811 a fost confirmat pentru a scădea expresia inhibitorului tisular al metaloproteinazei-1 și TGF-XV . Prin urmare, este rezonabil să presupunem că CyPA a participat, de asemenea, la formarea fibrozei renale.
8. Concluzie și direcții viitoare
pe baza diferitelor studii de mai sus revizuite, este clar în bolile renale că atât CD147, cât și CyPA au proprietăți multifuncționale, atât independent, cât și ca complex de interacțiune. Creșterea dovezilor demonstrează un rol crucial al CD147 în bolile renale, inclusiv carcinomul renal și AKI, probabil prin reglarea diferitelor căi de semnal celular. Prin urmare, direcționarea CyPA și CD147 pare să reprezinte o strategie promițătoare pentru tratarea bolilor renale. siRNA specifice de direcționare CD147 este un instrument util pentru a reduce la tăcere gena CD147 și inhibă activitatea sa . Cu toate acestea, metoda nu a fost utilizată în studiile de mai sus. Pentru a ilumina anumite funcții ale CD147 / CyPA în boala renală, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege mai bine mecanismele care stau la baza CD147/CyPA în diferite condiții biologice și fiziopatologice. În cele din urmă, va fi interesant să vedem dacă aceste constatări ar putea fi exploatate terapeutic și ar putea duce la dezvoltarea de noi medicamente care să prevină sau, eventual, să inverseze bolile renale stabilite.
Conflict de interese
autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
contribuția autorilor
Xin Qu și Chunting Wang au contribuit în mod egal la această lucrare.
mulțumiri
această lucrare a fost susținută de granturi de la Fundația Națională de științe Naturale din China (nr. 81372473) și China Postdoctoral Science Foundation (nr. 2014m550766).
