? Descriere (furnizate de solicitant): boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventa cauza de dementa si se caracterizeaza prin placi extracelulare formate prin depunerea de amiloid-? (A?) peptida și încurcăturile intracelulare formate din forme hiperfosforilate ale proteinei tau. O altă patologie comună în AD este angiopatia amiloidă cerebrală (CAA), cauzată de A? depunerea în pereții vaselor cerebrale care duc la disfuncții vasculare și hemoragie. Cel mai puternic factor de risc genetic atât pentru AD, cât și pentru CAA este ?4 alela genei apolipoproteinei E (APOE), dar mai multe studii recente de Asociere la nivel de genom au dovedit că o apolipoproteină similară, Clusterina (CLU), conferă, de asemenea, risc pentru AD. Rolul CLU în CAA este necunoscut, dar avem dovezi puternice că CLU este implicat critic în formarea CAA. Deși se cunosc multe despre biologia receptorilor apoE, singurul receptor cunoscut pentru Clu, Lrp2/Megalin, este foarte slab exprimat în creierul adult, sugerând că alți receptori sunt prezenți, dar nedescoperiți. Am constatat că Plexina A4 (PLXNA4) este un receptor nou care reglează nivelurile de CLU extracelular la șoareci și la om. Nivelurile PLXNA4 sunt semnificativ scăzute în modelele de șoarece de AD, precum și în țesutul cerebral uman AD, comparativ cu controalele. Obiectivul acestei propuneri este de a defini modul în care CLU reglementează o? metabolismul și depunerea în parenchimul cerebral și cerebrovasculature. Folosind o combinație de cultură celulară, biochimie, genetică a șoarecilor, farmacologie și țesut uman definit patologic, vom determina modul în care CLU și PLXNA4 afectează AD prin studierea punctelor finale funcționale, cum ar fi histopatologia, disfuncția vasculară, distrofia neuritică, electrofiziologia și comportamentul. Descifrarea acestei căi ar putea duce la noi ținte terapeutice nu numai pentru AD, ci și pentru accident vascular cerebral și cancer de sân, având în vedere rolul emergent al CLU în acele domenii respective.