1introducerea la CD98
CD98 este o proteină glicoproteină multifuncțională constând dintr-un lanț greu și mai multe lanțuri ușoare. CD98 a fost implicat într-o varietate de funcții biologice, cum ar fi fuziunea celulară, diferențierea, proliferarea, aderența și migrația . Această distribuție mare a funcției se datorează capacității funcției lanțului ușor CD98 pentru transportul aminoacizilor și a lanțului greu de a acționa ca un ‘facilitator molecular’ pentru activarea semnalizării integrin-ului 1 și 3, care suprimarea CD98 a dus la afectarea semnalizării integrin-ului 1 și 3 . Domeniul citoplasmatic și domeniile transmembranare ale CD98hc sunt necesare pentru interacțiunea integrinei, în timp ce ectodomainul este necesar pentru transportul aminoacizilor cu lanțul ușor . Supraexprimarea CD98 modifică distribuția de suprafață a integrinei XV1 și demonstrează creșterea activității FAK și PI3K . Interesant este că knockout-ul CD98 a demonstrat că CD98 nu a fost necesar pentru expresia, afinitatea și aderența integrinei; cu toate acestea, perturbarea a cauzat defecte în răspândirea celulelor și migrarea celulelor, demonstrând că CD98 este necesar pentru semnalizarea eficientă a integrinei inkts1 . S-a constatat că CD98 interacționează cu CD147 pentru a induce funcția integrin cents1 pentru a promova aderența celulară indusă de ciclosporină B și activarea MAPK p44/p42 după activarea PI3K . Deși CD98 a fost studiat într-o varietate de procese biologice, rolul CD98 în bolile hepatice nu a fost studiat pe larg. Aici vom discuta literatura de specialitate asociată implicării și implicării potențiale a CD98 în bolile hepatice.
2cd98 immunohistostaining
a fost achiziționată o matrice de țesuturi hepatice (LV1201) și serviciul de colorare IHC a fost solicitat de la US Biomax inc (Rockville, MD, SUA). Colorarea IHC a fost efectuată cu un stainer automat IHC (Ventana) folosind CD98ab (Santa Cruz, Ref# sc-9160). Probele de țesut au fost obținute conform definiției din declarația societăților de colectare a probelor.
rolul 3cd98 în boala hepatică nealcoolică
boala hepatică grasă poate fi clasificată în două grupe: Boala hepatică grasă alcoolică (AFLD) și NAFLD care sunt definite de steatoză ca urmare a consumului excesiv de alcool și alimente grase . NAFLD este de obicei o boală asimptomatică și este adesea reversibilă prin modificările stilului de viață. NALFD a câștigat atenție datorită efectelor patogenezei pe termen lung a bolii în care inflamația necontrolată și deteriorarea oxidativă pot duce la progresia către boli hepatice mai severe, cum ar fi fibroza, ciroza și HCC .
în toate figurile prezentate în această recenzie, probele de ficat au fost colorate de imunohistochimie, iar CD98 apare maro pe imagini. Probele au fost apoi contracarate cu hematoxilină. Pacienți cu ficat sănătos (Fig. 1) prezintă niveluri bazale de Expresie CD98 în comparație cu pacienții cu degenerare grasă care prezintă o reglare superioară a CD98 (Fig. 2). O metodă de implicare a CD98 poate proveni din galectina-3. S-a demonstrat că galectina-3 recunoaște receptorii glicoproteinelor de suprafață, cum ar fi CD98, pentru a induce activarea CD98 . Experimentele Knockout ale galectinei-3 au propus 3 mecanisme ca o consecință în dezvoltarea NAFLD: creșterea receptorului pentru produsele finale avansate de glicare (RAGE) care promovează căile inflamatorii, acumularea de produse finale avansate de glicare (AGE) și creșterea expresiei receptorului activat de proliferator peroxizom (PPAR XV)
nivelul de Expresie bazală a CD98 în țesutul hepatic normal. Expresia CD98 evaluată prin colorarea imunohistochimică din probele de țesut (maro). (A) vârsta feminină 18, (B) vârsta masculină 40, (C) vârsta masculină 47.
CD98 upregulation în țesutul hepatic cu degenerare grasă (steatoză). Expresia CD98 evaluată prin colorarea imunohistochimică din probele de țesut (maro). (A) vârsta masculină 56, (B) vârsta masculină 55, (C) vârsta feminină 69.
recent, laboratorul nostru a publicat o lucrare care demonstrează că CD98 poate funcționa ca un actor cheie / inductor în NAFLD . Studiul nostru a arătat că reducerea expresiei CD98 prin nanoparticule încărcate cu siRNA CD98 a redus inflamația și steatoza în ficat. În plus, markerii fibrotici au fost aparent atenuați. Luate împreună CD98 ar putea reprezenta un obiectiv terapeutic cheie pentru prevenirea tranziției NAFLD la bolile hepatice severe. Studiul nostru a fost primul documentat pentru a arăta CD98 este implicat în NAFLD.4cd98 rol în steatohepatita nealcoolică
steatohepatita nealcoolică (NASH) este caracterizată ca o afecțiune în care ficatul are inflamație lobulară în plus față de steatoză și este grupată împreună cu hepatita cronică activă . NASH este în general asimptomatic și este frecvent diagnosticat la pacienții cu sindrom metabolic. CD98 s-a dovedit a fi supraexprimat în țesutul hepatic al pacienților care suferă de hepatită cronică activă (Fig. 3). Cu toate acestea, implicarea directă a CD98 nu a fost raportată. O posibilă legătură pentru CD98 cu progresia NAFLD la NASH ar putea fi legată de rolul său pentru activarea celulelor T. Modelul actual de 2 hit pentru patogeneza NAFLD leagă steatoza ca lovitura inițială, apoi inflamația ulterioară și deteriorarea oxidării pentru a doua lovitură în care celulele T joacă un rol . Activarea celulelor T în timpul obezității pare să joace un rol critic în reglarea în sus a citokinelor inflamatorii, a adiponectinei și a nivelurilor de ARNm ale enzimei lipogene în splină și ficat . În acest studiu, knockout și downregulation de CD28 aparent îmbunătățit steatoza hepatică și scăderea nivelului de ARNm de CD98. S-a raportat că interferonul VIII (Inf-VIII) este reglat în sus în NASH . S-a demonstrat că Inf-XV induce expresia cd98 epitelial, ceea ce ar putea explica nivelurile de Expresie observate . Astfel, reglarea ascendentă a CD98 în NAFLD ar putea promova progresia către NASH printr-un mecanism similar.
CD98 upregulation în țesutul hepatic cu hepatită cronică activă. Expresia CD98 evaluată prin colorarea imunohistochimică din probele de țesut (maro). (A) vârsta feminină 58, (B) vârsta masculină 49, (C) vârsta masculină 36.
șoarecii knockout Galectin-3 au împiedicat dezvoltarea NASH prin reglarea în jos a CD36 implicată în translocarea acizilor grași și îndepărtarea ALE / AGE (advanced lipoxidation endproduct / advanced glycation endproduct) acumularea de către ficat, care este implicată în inflamație . În mod similar, s-a demonstrat că utilizarea unui inhibitor al galectinei-3, GR-MD-02, a prevenit acumularea de grăsime, inflamația și fibroza la modelele de NASH de șoarece datorită scăderii expresiei CD36 și ale/AGE . Activarea CD98 de către galectin-3 poate crea o buclă de feedback pentru activarea PI3K care la rândul său produce IL4 care stimulează galectina-3 care va da naștere activării macrofagelor care este implicată în patologia bolii . Este posibil ca nivelurile crescute de Expresie CD98 pot stimula galectina-3 pentru progresia NASH.
5cd98 rol în fibroza hepatică și ciroză
fibroza hepatică este o afecțiune în care există o acumulare excesivă a proteinelor matricei extracelulare care poate duce la dezvoltarea țesutului cicatricial fibros. Fibroza în ficat poate progresa la pacienții cu NAFLD sau NASH, deși într-un grad diferit . Nivelurile de Expresie CD98 ar putea servi ca mediator proinflamator pentru daunele persistente. S-a raportat că integrina av inkt1 leagă TGF Int pentru activarea latentă a TGF Int in fibroza tisulară . Progresia fibrotică la nivel hepatic poate fi legată de activarea integrinei av inkts1 prin CD98. Rolul CD98 în activarea celulelor T în care activarea TGF-ului ar putea juca, de asemenea, un rol profibrotic . Proliferarea celulelor stelate hepatice a fost legată de fibrogeneză . Este posibil ca nivelurile de CD98 să joace un rol în creșterea proliferării celulelor stelate hepatice prin activarea integrinei. Singura legătură directă este raportul nostru care a arătat că markerii fibrotici de pe ficat au fost aparent atenuați prin reglarea în jos a CD98.
ciroza hepatică este o afecțiune în care există disfuncție hepatică datorită acumulării de leziuni hepatice adesea măsurate prin cicatrici excesive. În mod similar, reglarea ascendentă a CD98 a fost observată la țesuturile hepatice ale pacientului cu ciroză (Fig. 4). La fel ca NASH și fibroza hepatică, se știe puțin despre implicarea directă a CD98 în ciroză. Galectina-3 poate fi detectată la pacienții cu ciroză, susținând că galectina-3 ar putea juca un rol în patogeneza NAFLD la boli hepatice mai extreme . Activarea CD98 prin galectin – 3 poate fi o posibilă legătură.
CD98 upregulation în țesutul hepatic cu ciroză. Expresia CD98 evaluată prin colorarea imunohistochimică din probele de țesut (maro). (A) femeie de 60 de ani, (B) femeie de 26 de ani, (C) bărbat de 57 de ani.
6CD98 rol în carcinomul hepatocelular
CD98 heavy chain a fost studiat pentru a fi un jucător cheie în tumorigeneză datorită rolului său în activarea semnalizării integrinei pentru a promova progresia tumorii prin angiogeneză, invazivitate și proliferare, pe lângă promovarea transformării maligne a celulelor . În celulele endoteliale prolifice, CD98 s-a dovedit a fi supraexprimat și direcționarea CD98hc a dus la scăderea creșterii tumorale asistate de ce și a angiogenezei . Reducerea la tăcere a CD98hc a scăzut, de asemenea, comportamentul malign și creșterea tumorii în cancerele cu celule renale prin pierderea semnalizării în aval din cauza pierderii fosforilării FAK . Reticularea CD98 a fost raportată pentru a crește expresia de suprafață și gruparea integrinei inkts1, precum și pentru a crește semnalizarea asemănătoare integrinei . CD98 a fost implicat în continuare în tumorigeneză prin creșterea activității PI3K din fosforilarea FAK în aval de la semnalizarea CD98-integrină . Complexele CD98hc-CD147 prezintă o supraviețuire generală slabă la pacienții cu cancer pulmonar non-mic și bat în celule duc la scăderea activității Akt . CD98hc reduce la tăcere tumorigenitatea afectată a celulelor HeLa prin defecte în semnalizarea galectinei-3, a cateninei și a integrinei.lanțurile ușoare CD98 au fost, de asemenea, implicate în creșterea tumorii prin activarea mTOR și furnizarea de aminoacizi esențiali pentru tumoare . Expresia LAT1 activă a fost asociată cu progresia carcinomului celular tranzitoriu în tractul urinar superior și mezoteliomul pleural malign . Supraexprimarea LAT1 a fost observată și în situsurile primare și metastatice ale neoplasmelor umane care s-au corelat cu proliferarea și angiogeneza . Reglarea descendentă LAT1 în celulele tumorale a prezentat o inhibare semnificativă a creșterii . Având în vedere mecanismele atât ale lanțului greu, cât și ale lanțului ușor, CD98 joacă multe roluri în comportamentul și dezvoltarea tumorii.
supraexprimarea CD98 poate fi observată la pacienții cu carcinom hepatocelular în stadiul I, II, III (Fig. 5). Expresia CD98 crește semnificativ odată cu severitatea HCC. CD147 poate redistribui CD98 pentru a activa semnalizarea integrinei și prin reglarea în sus a MMP2/9 pentru activarea galectinei-3 a CD98 în HCC . Domeniul intracelular al cd98 trunchierile CD98 au prezentat un efect inhibitor asupra activării integrinei pentru a preveni dezvoltarea malignă în HCC . Un alt raport a legat Lat1 de ajutorarea genei-1 asociate tumorii cu progresia tumorii în celulele tumorale ale ficatului de șobolan . S-a demonstrat că LAT1 promovează creșterea tumorii cu CD98hc în tumorile hepatice de șobolan . LAT1 a fost, de asemenea, raportat a fi un marker prognostic pentru pacienții cu HCC și expresie corelată cu dimensiunea și stadiul tumorii . În ceea ce privește metastazele, s-a constatat că expresia CD98 și LAT1 este reglată în sus în locurile metastatice de pe ficat, în care expresia LAT1 s-a corelat cu proliferarea și angiogeneza . Metastazarea ficatului prin cancer colorectal promovează expresia CD98, integrin xkts1/xkts3 și Fak . Astfel, CD98 joacă un rol în tumorigeneza HCC și metastaza ficatului.
CD98 upregulation în țesutul hepatic cu carcinom hepatocelular. Expresia CD98 evaluată prin colorarea imunohistochimică din probele de țesut (maro). (A) vârsta masculină 65, (B) vârsta feminină 35 (sus), vârsta feminină 55 (jos), (C) vârsta masculină 58 (sus), vârsta masculină 41 (jos).
7concluzie
Din ceea ce a fost raportat, există un decalaj clar în studiile privind implicarea CD98 în bolile hepatice în NAFLD, NASH, fibroză și ciroză. Datele noastre au arătat că reglarea în sus a CD98 a avut loc pe tot parcursul patogenezei NAFLD. Raportul nostru a fost primul care a legat direct CD98 de NAFLD. În plus, CD98 a fost raportat că joacă un rol în HCC prin semnalizarea integrinei. În analiza noastră, am identificat zone potențiale pentru care CD98 ar putea fi implicat cu NASH, fibroză și ciroză, care sunt rezumate în Fig. 6. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a înțelege mecanismul de bază pentru a explica rolul CD98 în patogeneza NAFLD.
rezumat zone CD98 implicarea în boli de ficat. Expresia CD98 evaluată prin imunohistochimie colorarea din probele de țesut (din figurile anterioare) și reglarea în sus este indicată de .
contribuții autor
Brandon S. B. Canup.; proiectul de pregătire, Heliang Song; verificare și editare, Hamed Laroui; supravegherea și finanțarea achiziției.
considerații etice și protocoale utilizate în colectarea țesuturilor
matricea de țesuturi (probe umane de ficat) a fost achiziționată de la US Biomax, Inc. (Rockville, MD). Toate țesuturile sunt colectate în conformitate cu cele mai înalte standarde etice, donatorul fiind informat complet și cu acordul acestora. S. U. A. Biomax Inc. urmează îngrijirea medicală standard și protecția vieții private a donatorilor. Toate țesuturile umane au fost colectate în conformitate cu protocoalele aprobate de HIPPA. Toate probele au fost testate negativ pentru HIV și hepatita B și aprobate pentru dezvoltarea produselor comerciale.această lucrare a fost susținută de Departamentul de Chimie și de Centrul de diagnosticare și terapie al Universității de Stat din Georgia, precum și de Institutele Naționale de sănătate a diabetului și a Bolilor Digestive și renale prin grant K01-DK-097192 (către H. L.).
conflicte de interese
autorii nu declară niciun conflict de interese.
