rezumat
fundal: kinaza dependentă de ciclină 7 (CDK7) a fost recunoscută ca fiind una dintre potențialele ținte terapeutice în cancerele conduse de myc. Anterior, am sintetizat inhibitor selectiv ireversibil CDK7 și am demonstrat o inhibare semnificativă a proliferării celulelor TNBC și HCC prin reglarea în jos a C-Myc și MCL-1. Raportăm în continuare YPN-005 a datelor preclinice cu caracterizare biologică.
metode: activitatea antiproliferativă a YPN-005 a fost măsurată în linii celulare tumorale solide cu amplificare Myc și în celulele canceroase hematologice cu supraexpresie MCL-1. Pentru a investiga mecanismul de acțiune al YPN-005, nivelurile de Expresie ale fosfo-ARN polimerazei II, fosfo-CDK2 și-CDK4, BClXL, scindat-PARP, c-Myc și MCL-1 au fost analizate prin analize Western Blot. Ocuparea CDK7 a fost determinată utilizând o sondă biotinilată cu molecule mici în urma incubării celulelor TNBC, HCC, AML și hPBMC cu YPN-005. Eficacitatea terapeutică a YPN005 a fost evaluată în modelul TNBC și HCC xenogrefă de șoarece.
rezultate: tratamentul YPN-005 a indus apoptoza și oprirea ciclului celular. Selectivitatea YPN-005 pe CDK7 a fost confirmată în testul panoului 468 kinases. YPN-005 a inhibat semnificativ proliferarea TNBC, ER + cancer de sân, HCC, cancer ovarian, cancer pulmonar cu celule mici (SCLC), pancreas, prostată și diferite tipuri de celule canceroase din sânge și IC50 au fost determinate în intervalul 1-20 nM. Inhibarea proliferării celulare a fost însoțită de reglarea în jos a fosforilării ARN Poli, a expresiei c-Myc și MCL-1. Testul de eliminare de către Western Blot a demonstrat că YPN-005 a blocat ireversibil fosforilarea ARN Poli. În plus, YPN-005 a reglat în jos punctul de control imun adaptiv PD-L1 prin epuizarea c-Myc în TNBC-uri. Ocuparea CDK7 peste 90% a fost observată în celulele TNBC, HCC și AML cu 100nm de YPN-005. Modelele xenogrefe in vivo ale TNBC și HCC au arătat că administrarea orală zilnică de YPN-005 timp de 21 de zile (o dată și 10~20 mg/kg) a inhibat eficient creșterea tumorii. Toți șoarecii au supraviețuit și nu au existat modificări semnificative în profilurile lor hematologice.
concluzie: constatările noastre sugerează că YPN-005 este un inhibitor CDK7 disponibil Oral, puternic și selectiv, care poate fi utilizat pentru tratamentul pacienților cu cancer Myc și MCL-1 supraexprimând. Aceste date susțin rațiunea pentru Avansarea YPN-005 către studii care permit IND.
format de citare: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-OK Lee. YPN-005, un inhibitor Oral CDK7, prezintă o activitate antitumorală semnificativă în tumorile solide amplificate Myc și în cancerul de sânge supraexprimat MCL-1 . În: lucrările Reuniunii Anuale a Asociației Americane pentru cercetarea cancerului 2020; 2020 27-28 aprilie și 22-24 iunie. Philadelphia( PA):AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl): rezumat nr 4849.
