rezumat
Catepsinele cisteinei sunt un grup de enzime care se găsesc în mod normal în endolizozomi, unde sunt implicate în principal în turnover-ul proteinelor intracelulare, dar au și un rol critic în procesarea și prezentarea antigenului mediat de MHC II. Cu toate acestea, într-o serie de patologii, catepsinele cisteinei s-au dovedit a fi puternic reglate și secretate în mediul extracelular, unde s-a constatat că degradează o serie de proteine extracelulare. Un rol major în modularea activităților catepsinei îl joacă glicozaminoglicanii, care s-au găsit nu numai pentru a facilita activarea lor autocatalitică, inclusiv la pH neutru, ci și pentru a-și modula critic activitățile, cum ar fi în cazul activității colagenolitice a catepsinei K. interacțiunea dintre catepsine și glicozaminoglicani va fi discutată mai detaliat.
1. Introducere
Catepsinele cisteinei sunt membre ale familiei peptidazei cisteinei asemănătoare papainei . În ciuda faptului că cele unsprezece catepsine cisteină găsite la om reprezintă doar o mică parte din repertoriul proteolitic uman, aceste enzime au atras multă atenție pentru rolurile lor diverse în procesele fiziologice și patologice care variază de la cifra de afaceri nespecifică a proteinelor în calea endolizozomală până la funcții foarte specializate în homeostazia țesuturilor. O serie de recenzii excelente au fost publicate recent, rezumând caracteristicile structurale și funcționale ale catepsinelor cisteinei în sănătate și boli .
toate catepsinele împărtășesc aceeași schelă structurală, numită și pliul asemănător papainei. Structura este formată din două subdomenii care au fost denumite domeniile L și R referindu – se la poziția lor atunci când molecula este prezentată în orientarea standard (Figura 1). Fisura situsului activ se află în partea superioară a moleculei între domeniile L și R și conține Diada catalitică conservată Cys – His (marcată de sfere galbene și albastre în Figura 1, resp.). În general, peptidazele asemănătoare papainei pot acționa ca endo-sau exopeptidaze. Într-o endopeptidază tipică, determinantul specificității primare este situsul S2 și situsurile bine determinate ale enzimei interacționează cu reziduurile P3 prin P2′ ale substratului . Cinci dintre cei unsprezece membri umani ai familiei (catepsinele F, K, L, S și V) sunt exclusiv endopeptidaze, catepsina B este, de asemenea, o peptidil dipeptidază, catepsina X este o carboxipeptidază, catepsina H este o aminopeptidază, iar catepsina C este o dipeptidil peptidază. Activitatea proteolitică a celorlalți doi membri, catepsinele O și W, rămâne de determinat . Majoritatea catepsinelor cisteinei sunt exprimate omniprezent în corpul uman, în timp ce unele (catepsinele K, S, V și W) sunt exprimate în modele mai restrânse . Catepsina K este exprimată abundent în osteoclaste și fibroblaste sinoviale, dar se găsește și în alte celule ale liniilor hematopoietice, epiteliale și fibroblaste . Cele mai ridicate niveluri de Expresie ale catepsinei S se găsesc în celulele care prezintă antigen , catepsina V este exprimată predominant în timus și testicul , iar expresia catepsinei W este limitată la limfocitele CD8+ și la celulele ucigașe naturale .
2. Reglarea activității cisteinei Catepsine
activarea Zymogenului este unul dintre mijloacele majore de reglementare a activității catepsinei. Toate catepsinele sunt sintetizate și anume ca zimogeni inactivi și activate în mediul acid al veziculelor endolizozomale. Mecanismul molecular al activării lor a fost încurcat de mult timp. Informațiile critice provin din combinația de studii structurale ale procatepsinelor B, K și L, care au arătat că propeptida trece prin situsul activ al catepsinelor în direcția opusă substratului, excluzând astfel scindarea propeptidei în moleculă fără mișcări structurale enorme și nefavorabile din punct de vedere energetic ale propeptidei, eliminând astfel mecanismul unimolecular sugerat inițial și studii cinetice detaliate , care au demonstrat clar că activarea catepsinei B este un proces bimolecular . Modelul actual, care se bazează în mare parte pe studiile catepsinei B, sugerează că propeptida din zymogenul catepsinei comută între două conformații, așa-numitele „închise” și „deschise.”În conformația „închisă”, favorizată la pH neutru până la ușor acid, propeptida blochează situsul activ și previne hidroliza substratului, în timp ce, în forma „deschisă”, favorizată la pH acid sub pH 5,0, propeptida este îndepărtată din fanta laterală activă, rezultând o activitate catalitică scăzută a zimogenului. Această activitate este suficientă pentru a activa un alt zymogen de catepsină într-una sau mai multe etape, începând astfel reacția în lanț, unde o astfel de catepsină matură complet activă B procesează majoritatea moleculelor de zymogen .
ceilalți regulatori majori ai cisteinei catepsine sunt inhibitori macromoleculari care se leagă în situsul activ și astfel împiedică asocierea peptidazei cu substratul său. Acestea aparțin mai multor familii distincte, inclusiv cistatinele, tiropinele și serpinele care, pe lângă serin proteazele, pot inhiba și mai multe catepsine .
3. Glicozaminoglicanii ca regulatori majori ai activității cisteinei catepsinei
glicozaminoglicanii (gag) sunt heteropolizaharide compuse din unități dizaharidice repetate cu o sarcină negativă ridicată. Acesta este rezultatul prezenței mai multor grupări carboxil și substituții de sulfat. Majoritatea gagurilor sunt sulfatate, inclusiv sulfați de condroitină (CS), sulfat de keratan (KS), sulfat de dermatan (DS), sulfat de heparan (HS) și heparină, în timp ce hialuronanul (HA) este singurul GAG nesulfat. În ultimii ani, gagurile au apărut ca regulatori importanți ai catepsinelor cisteinei, cu efecte diverse asupra țintelor lor. În mod tradițional, catepsinele cisteinei au fost privite ca proteaze lizozomale și, ca și alte enzime lizozomale, au fost cunoscute a fi inhibate de gagurile intralizozomale în lizozomul de repaus . Astăzi, însă, catepsinele cisteinei sunt stabilite ca actori majori în proteoliza extracelulară . Acțiunea lor în mediul extracelular bogat în glicozaminoglican a ridicat întrebări cu privire la interacțiunea dintre catepsinele cisteinei și gagurile din afara lizozomului. Cele două grupuri de catepsine endogene de cisteină umană asociate cel mai frecvent cu proteoliza extracelulară sunt proteazele asemănătoare catepsinei L (catepsinele K, L, S și V la om) și catepsina b . Datele acumulate în ultimele două decenii arată că interacțiunea dintre aceste peptidaze și gag merge în ambele sensuri; catepsinele cisteinei sunt capabile să scindeze proteinele de bază proteoglican și astfel să elibereze gag-uri din sprijinul lor, în timp ce gag-urile afectează atât activitatea, cât și stabilitatea catepsinelor cisteinei în spațiul extracelular.
reglarea peptidazelor cisteină asemănătoare papainei de către Gag a fost descrisă pentru prima dată pentru catepsina L. În aceste lucrări timpurii s-a constatat că gagurile și diverse suprafețe încărcate negativ accelerează substanțial activarea catepsinei l zymogen în forma matură, inclusiv la pH aproape de neutru, cum ar fi, de asemenea, găsit în mediul extracelular în diferite condiții de boală. Acest lucru a fost confirmat pentru mai multe alte catepsine, cele mai importante fiind catepsinele B și S și chiar pentru un T. congolens parazitul omolog congopain, sugerând că gagurile și alte suprafețe încărcate negativ pot juca un rol major în activarea catepsinei extracelulare în boală. Cu toate acestea, descoperirile recente cu catepsină S la concentrație ridicată de GAG sugerează că această enzimă se poate comporta oarecum diferit în astfel de condiții cu condroitină-4-sulfat (C4S) care prezintă chiar un efect de decelerare . Cu toate acestea, facilitarea activării autocatalitice a catepsinelor de către sulfatul de dextran polizaharidic încărcat negativ a devenit, de asemenea, o metodă de rutină în prepararea catepsinelor recombinante .
majoritatea informațiilor despre mecanismul molecular al activării catepsinei asistate de GAG au provenit dintr-un studiu realizat de Cagli XV și colab. folosind catepsina B umană ca model . După cum se arată, gagurile par să contribuie la procesare în două moduri. În primul rând, la legare par să transforme catepsina zymogen într-un substrat mai bun. În al doilea rând, legarea gagurilor favorizează aparent conformația deschisă a zymogenului, promovând astfel activarea nu numai la pH acid, ci și la valori ale pH-ului mai apropiate de neutru. Acest lucru pare să fie cazul pentru majoritatea gagurilor și nu depinde în mod critic de densitatea de încărcare a gagurilor, deoarece HA a reușit să accelereze activarea, deși într-o măsură mai mică, ceea ce este neobișnuit pentru o interacțiune proteină-GAG. Mai mult, deja o tetrazaharidă a fost suficientă pentru o accelerare proeminentă a autoactivării catepsinei B, care este substanțial mai mică decât cea găsită pentru o serie de alte reacții mediate de GAG . Interacțiunea este mediată de interacțiuni ionice; cu toate acestea, se pare că nu există o suprafață conservată de legare a GAG pe zimogeni, deoarece reziduurile complet independente din procatepsinele L și B, care au fost localizate în mare parte pe prodomenii, s-au dovedit a guverna interacțiunea .
celălalt rol important al gagurilor în reglarea activității catepsinei a venit din studiile asupra papainei, reprezentantul arhetipal al familiei . Acest mod de reglare a primit rapid mai multă atenție odată cu descoperirea că sulfatul de condroitină din cartilaj a crescut în mod vizibil activitatea colagenolitică a catepsinei K. Această peptidază particulară a fost descoperită cu câțiva ani înainte ca singura protează responsabilă de degradarea colagenului în remodelarea osoasă și recunoscută imediat ca un potențial candidat la medicamente pentru tratamentul bolilor osoase metabolice, cum ar fi osteoporoza . Interacțiunea catepsinei K cu condroitin-sulfat și alți glicozaminoglicani a fost examinată ulterior în detaliu atât din perspectiva structurală , cât și funcțională, iar glicozaminoglicanii au fost recunoscuți ca primii regulatori alosterici cunoscuți ai unei peptidaze cisteină catepsină, așa cum este descris în detaliu în secțiunile următoare. În paralel, interacțiunile relevante din punct de vedere funcțional cu glicozaminoglicanii au fost, de asemenea, documentate pentru alți membri ai familiei cisteinei catepsină. Luate împreună, s-a constatat că glicozaminoglicanii afectează atât activitatea, cât și stabilitatea catepsinelor cisteinei. Profilurile cinetice sunt de obicei în concordanță cu mecanismele hiperbolice, indicând Interacțiuni cu enzimele din afara sitului activ, posibil prin mecanisme alosterice. Efectul stabilizator este important în special datorită instabilității relative a catepsinelor cisteinei la pH neutru găsit în matricea extracelulară.
4. Reglarea activității catepsinei K și a stabilității
dintre toate peptidazele asemănătoare papainei, catepsina K a fost stabilită ca catepsină cea mai strâns legată de glicozaminoglicani. A fost identificată inițial ca o protează exprimată predominant în osteoclaste și s-a demonstrat că activitatea sa afectată duce la tulburări osoase severe . Catepsina K este o colagenază cu activitate unică printre peptidazele mamiferelor, care este modulată în mod specific de glicozaminoglicani prin mecanisme alosterice . Datorită rolului său central în turnover-ul osos, catepsina K este considerată în prezent una dintre cele mai promițătoare ținte pentru tratamentul osteoporozei . În afară de remodelarea osoasă, catepsina K este implicată în diverse procese fiziologice și patologice (pentru o revizuire recentă a se vedea ). Poate scinda o serie de substraturi extracelulare, inclusiv proteoglicani, pentru a elibera glicozaminoglicani activi , care la rândul lor își modulează activitatea. În cartilaj, catepsina K degradează atât colagenii de tip I, cât și de tip II și contribuie astfel la dezvoltarea diferitelor boli inflamatorii ale articulațiilor . Mai mult, catepsina K a fost asociată cu boli cardiovasculare, obezitate, schizofrenie și cancer .interacțiunea catepsinei K cu diferiți glicozaminoglicani a făcut obiectul unei investigații aprofundate. Deși mai multe aspecte ale acestor interacțiuni rămân evazive, datele acumulate sugerează că interacțiunile sunt eterogene și diverse și implică probabil mai multe situsuri de legare pe enzimă. Condroitin-4-sulfat (C4S) a fost identificat inițial ca GAG cu cel mai dramatic efect asupra catepsinei K, în timp ce efectele condroitin-6-sulfat (C6S), sulfat de dermatan (DS) și hialuronan (HA) au fost mai slabe. Toate gag-urile testate au crescut stabilitatea catepsinei K într-un interval larg de pH. C4S a avut cel mai proeminent efect asupra degradării colagenilor de tip I și II de către catepsina K , în timp ce efectul său asupra hidrolizei unui substrat sintetic a fost practic identic cu cel al C6S și DS și a dus la o creștere dublă a valorilor constantei de specificitate . Într-un studiu ulterior, s-a constatat că sulfatul de keratan (KS) și C6S au un efect stimulator asupra catepsinei K similar cu cel al C4S, în timp ce heparina și HS au avut un efect limitat asupra activității colagenolitice a catepsinei K. Experimentele timpurii au sugerat, de asemenea, că formarea complexă cu CS este necesară pentru activitatea colagenolitică a catepsinei K ; cu toate acestea, descoperirile recente au arătat că colagenul de tip i poate fi, de asemenea, degradat eficient în absența glicozaminoglicanilor . Cu toate acestea, s-a demonstrat că gag-urile rezidente la nivelul oaselor potențează activitatea colagenolitică a catepsinei K, iar concentrațiile GAG endogene din os au fost suficiente pentru un efect MAXIM asupra activității catepsinei K.
mecanismul cinetic al efectului CS, DS și heparinei (HP) asupra catepsinei K a fost, de asemenea, investigat în detaliu la pH-ul plasmatic fiziologic de 7,4. În aceste condiții, CS și DS au fost caracterizați ca activatori neesențiali cu efect predominant asupra afinității pentru substrat . DS a fost mai eficient decât CS, care a fost atribuit flexibilității sale mai mari datorită mai puține legături de hidrogen intramoleculare . Fluorescența intrinsecă a indicat că legarea gag afectează conformația catepsinei K. spre deosebire de experimentele efectuate la pH 5,5, CS și DS au acționat ca inhibitori ai degradării colagenului la pH-ul plasmatic fiziologic. în schimb, mecanismul cinetic al heparinei a fost bifazic, indicând interacțiunea cu două situsuri distincte ale enzimei. În total, heparina a fost un activator puternic al catepsinei K la pH-ul plasmatic fiziologic, crescând atât activitățile sale colagenolitice, cât și cele elastinolitice. Mai mult, heparina a avut un puternic efect stabilizator asupra catepsinei K în aceste condiții, rezultând o creștere de peste 5 ori a timpului de înjumătățire al enzimei .
5. Baza structurală pentru interacțiunea dintre catepsina K și gag
structura cristalină a catepsinei K și C4S a evidențiat baza structurală a interacțiunii . Situl de legare este situat pe spatele catepsinei K și interacționează cu trei unități dizaharidice de CS în structura cristalină (Figura 2(a)). Ca de obicei, interacțiunea glicozaminoglican/proteină este mediată mai ales de interacțiunile electrostatice dintre lanțul GAG încărcat negativ și reziduurile încărcate pozitiv pe enzimă. Legarea condroitinei-sulfatului nu provoacă modificări conformaționale semnificative în catepsina K în comparație cu catepsina K fără CS.în schimb, lanțul CS este îndoit la legarea la catepsina K (Figura 2(b)). Cea mai mare parte a modificării conformaționale poate fi atribuită interacțiunii cu o regiune elicoidală scurtă Arg8-Lys9-Lys10 care interacționează cu patru grupuri încărcate negativ pe CS (Figura 2(c)). Alte contacte apropiate includ Asp6, Ile171, Gln172, Asn190, Lys191 și Leu195 și câteva contacte suplimentare mediate de apă .
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
comportamentul cinetic al DS a fost analog cu cel al CS: prin urmare, s-a propus ca acesta să interacționeze cu catepsina K în același mod CA CS . Heparina, pe de altă parte, a fost propusă să se lege de două site-uri de pe catepsina K în funcție de profilul său cinetic. În timp ce primul situs de legare a fost propus a fi identic cu cel pentru CS/DS, al doilea situs de legare a fost prezis pe fundul moleculei prin experimente chimice de reticulare și modelare computațională . Din perspectivă structurală, situsul de legare prevăzut este o continuare a situsului de legare CD/DS și constă din mai multe reziduuri de bază (Lys10, Lys40, Lys41, Arg108, Arg111, Arg127 și Lys214) organizate într-o structură în formă de inel (Figura 2(d)). Experimentele cinetice au confirmat că heparina poate fi legată de ambele site-uri în același timp . Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă acest lucru necesită un lanț HP care interacționează cu ambele site-uri în același timp sau două lanțuri HP separate. Acest lucru nu este clar pentru interacțiunea altor gaguri cu al doilea site de legare HP.
6. Interacțiunile gag cu Catepsinele s și B
în afară de catepsina K, alte două peptidaze asemănătoare papainei umane, catepsinele s și B, s-au dovedit a fi reglate de glicozaminoglicani în formele lor mature . Catepsina S, cea mai apropiată rudă a catepsinei K, este neobișnuită printre catepsinele cisteinei pentru că este stabilă la pH neutru . Catepsina S are roluri fiziologice majore în celulele care prezintă antigen ca fiind cea mai importantă protează în procesarea antigenului și s-a constatat recent că este reglementată de C4S . Spre deosebire de efectul de activare observat cu catepsina K, C4S a acționat ca un inhibitor al degradării colagenului de tip IV de către catepsina S. inhibarea a fost observată și cu HS, în timp ce HP, DS, C6S și HA au crescut ușor activitatea proteolitică a catepsinei s utilizând colagenul de tip IV ca substrat. C4S, C6S și HS au inhibat, de asemenea, hidroliza Z-Phe-Arg-AMC printr-un mecanism parțial, mixt. Similar cu catepsina K, modificări conformaționale subtile ale catepsinei S au fost observate la legarea C4S prin spectroscopie de fluorescență intrinsecă. Trei situsuri de legare pentru C4S au fost prezise pe catepsina S prin andocare moleculară(Figura 3 (a)). Unul dintre locurile propuse este situsul activ, care, cu toate acestea, nu este în acord cu profilul de inhibare mixt observat al C4S; al doilea este situat în partea dreaptă jos a moleculei și corespunde situsului alosteric identificat recent în catepsina K , în timp ce al treilea este situat în partea de jos a moleculei și corespunde aproximativ situsului secundar de legare a heparinei identificat în catepsina K.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
catepsina B este unică printre catepsinele cisteinei pentru că este atât o endopeptidază, cât și o peptidil dipeptidază, în funcție de conformația buclei ocluzive, o structură specifică catepsinei B care asigură un comutator specific pH-ului între ambele activități . În lizozom, pH-ul scăzut restricționează proteaza la o conformație închisă, exopeptidază, în timp ce pH-ul aproape neutru al mediului extracelular promovează activitatea endopeptidazei catepsinei b . Catepsina extracelulară B este cel mai frecvent asociată cu cancerul și diferite tipuri de artrită . Proteaza s-a localizat pe suprafața celulară în mai multe studii și s-a constatat că este implicată în migrarea celulară atât în condiții fiziologice, cât și patologice . La nivel molecular, s-a demonstrat că scindează un număr de substraturi extracelulare, inclusiv laminină, colagen de tip IV și fibronectină . Recent, catepsina B a fost, de asemenea, sugerată a fi o secretază de la sută care produce peptide amiloide de la sută în veziculele secretoare ale celulelor neuronale de cromafină . Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că degradează depozitele de amiloid într-un model animal și rezultatul general a fost sugerat a fi determinat de echilibrul dintre catepsina B și inhibitorul său endogen cistatina C.s-a demonstrat că legarea HP sau HS crește stabilitatea enzimei altfel instabile la pH alcalin (8,0), reducând în același timp ușor activitatea enzimei de-a lungul întregului profil de pH al enzimei . Simulările computaționale au prezis că heparina stabilizează conformația moleculei în aceste condiții și au prezis două situsuri presupuse de legare a GAG (Figura 3(b)), câte unul pe fiecare parte a enzimei . Situl de legare presupus în domeniul l este format din cinci reziduuri de bază (Arg85, Lys86, Lys130, Lys141 și Lys144), în timp ce cel din domeniul R conține doar două (Lys158 și Arg235). Autorii au sugerat că situl de legare din domeniul R are o afinitate mai mare pentru fragmentele GAG mai scurte, cum ar fi dizaharida de heparină utilizată în simulările lor de andocare, în timp ce cel din domeniul l este probabil mai relevant pentru legarea fragmentelor gag mai lungi .
7. Interacțiunile gag cu alte peptidaze asemănătoare Papainei
interesant este că papaina a fost, de asemenea, demonstrată că interacționează cu gag. În ciuda faptului că nu au relevanță fiziologică, aceste interacțiuni indică mecanisme de reglare conservate evolutiv în cadrul familiei. HP a inhibat papaina printr-un mecanism mixt hiperbolic și i-a afectat conformația . O secvență clasică de consens de legare a heparinei a fost identificată în papaină, sub forma secvenței 187-Ile-ARG-Ile-Lys-ARG-Gly-192. Din punct de vedere structural, această secvență este localizată în partea dreaptă a moleculei (Figura 3(c)) într-o regiune care se află între ambele situri alosterice cunoscute în catepsina K.
În plus, au fost descrise câteva exemple de proteaze de la paraziți protozoare care interacționează cu gag, sugerând posibilitatea influenței lor asupra interacțiunilor gazdă-parazit. Catepsina l homolog brucipain, un factor crucial de virulență al parazitului protozoar Trypanosoma brucei, s-a dovedit a fi modulată alosteric de HS. Efectul HS în acest studiu a fost subtil și a avut capacitatea de a inversa inhibarea substratului de către un substrat dipeptidic mic (Z-Phe-Arg-AMC) . Un efect mai puternic al HS a fost observat pentru cruzipain din parazitul înrudit Trypanosoma cruzi. În acest caz, HS a fost un activator al peptidazei care a determinat o creștere semnificativă (de până la 6 ori) a activității peptidazei măsurată cu un substrat sintetic. Mai mult, HS a crescut eliberarea kininei din kininogenul cu greutate moleculară mare prin cruzipain in vitro, precum și prin trypomastigote vii și a redus proprietățile inhibitoare ale kininogenului față de cruzipain . În mod similar, HP s-a dovedit recent că modulează activitatea peptidazei de tip L catepsină rCPB2.8 de la Leishmania mexicana . În acest caz, HP și HS, dar nu CS sau DS, au inhibat hidroliza Z-Phe-Arg-AMC printr-un mecanism mixt hiperbolic și au afectat conformația proteinei . În total, aceste exemple arată că interacțiunile cu gag nu sunt limitate la catepsinele cisteinei endogene, ci pot juca, de asemenea, roluri diverse în interacțiunile gazdă-agent patogen și pot acționa fie ca parte a apărării organismului împotriva agenților patogeni invadatori, fie ca factori care contribuie la mecanismele invazive ale agentului patogen.
8. Direcționarea farmacologică
catepsina K reprezintă în prezent cea mai atractivă țintă medicamentoasă dintre catepsine, deși catepsina S este, de asemenea, o țintă relevantă în bolile asociate cu răspunsul imun crescut, cum ar fi astmul bronșic și psoriazisul . Mai mulți inhibitori ai catepsinei K sunt în prezent în curs de dezvoltare, care vizează situsul activ al enzimei (colectat în ). În prezent, cel mai promițător inhibitor este odanacatib (Merck & Co., Inc., Stația Whitehouse, NJ, SUA), un inhibitor care conține focoase de nitril, foarte selectiv pentru catepsina K . Studiile clinice de fază III pentru odanacatib au fost încheiate cu succes și se așteaptă ca cererile de aprobare să fie depuse în curând. Dacă este aprobat, medicamentul se va poziționa pe piață împotriva altor medicamente de nouă generație, cum ar fi anticorpul anti-ligand denosumab (Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA, SUA) și teriparatida, o formă recombinantă de hormon paratiroidian (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, SUA), precum și bifosfonații bine stabiliți . Direcționarea interacțiunii catepsină K / condroitină-sulfat ar reprezenta o alternativă la aceste tratamente. Condroitina-sulfatul endogen este suficient pentru a prezenta un efect maxim de activare asupra catepsinei K, iar digestia acestuia reduce activitatea catepsinei K cu 40% . O reducere a turnover-ului osos de această magnitudine ar fi probabil suficientă pentru tratamentul pacienților cu o reducere mai puțin severă a densității osoase. Un beneficiu suplimentar ar fi faptul că activitatea catepsinei K în sine, precum și viabilitatea și numărul de celule ale osteoclastelor și osteoblastelor ar rămâne netulburate.
Conflict de interese
autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
recunoaștere
lucrarea a fost susținută prin granturi de la Agenția slovenă de cercetare (P1-0140 și J1-3602) către Boris Turk.
