tumorile carcinoide sunt malignități mai puțin frecvente care apar din celulele enterocromafinice situate de obicei în tractul gastro-intestinal sau plămâni.1 la momentul diagnosticului, 20% până la 30% dintre pacienți au boală diseminată și prezintă sindrom carcinoid, caracterizat prin înroșirea cutanată vasomotorie, diaree secretorie și bronhospasm.1,2 sindromul este cauzat de eliberarea tumorală a serotoninei și a altor substanțe vasoactive. La 50% până la 60% dintre acești pacienți cu sindrom carcinoid, pot fi găsite leziuni cardiace de un anumit grad. În mod clasic, îngroșarea endocardică asemănătoare plăcii fibroase determină retragerea și fixarea valvelor cardiace drepte, ducând adesea la insuficiență cardiacă dreaptă severă.3-6

datele privind supraviețuirea pacienților cu boală cardiacă carcinoidă au fost oarecum contradictorii; ratele medii de supraviețuire ale pacienților din seriile raportate variază de la mai puțin de 1 an la mai mult de 4 ani.6-8 mai mult, majoritatea acestor date includ pacienții diagnosticați și tratați între 1980 și 1990. Din 1990, analogii somatostatinei, dearterializarea arterei hepatice și, mai recent, înlocuirea valvei cardiace au fost utilizate pe scară largă. Importanța acestui lucru pentru rezultatul pacienților cu boală cardiacă carcinoidă este incomplet înțeleasă. Scopul prezentului studiu este de a descrie prognosticul pacienților cu boală carcinoidă metastatică și dovezi ecocardiografice ale bolii cardiace carcinoide observate la Clinica Mayo în ultimele 2 decenii.

metode

selectarea pacientului

studiul a fost aprobat de Comitetul de evaluare instituțională. Din 1981 până în 2000, 270 de pacienți cu sindrom carcinoid metastatic și carcinoid au fost trimiși pentru evaluare ecocardiografică la Clinica Mayo, Rochester, Minn. Diagnosticul bolii carcinoide metastatice s-a bazat pe revizuirea înregistrărilor externe, a specimenelor de patologie, a tomografiei computerizate toracoabdominale și a nivelurilor crescute de acid 5-hidroxiindol acetic (5-HIAA) într-o probă de urină de 24 de ore. Ecocardiogramele au fost indicate Clinic datorită simptomelor sau constatărilor fizice ale bolii cardiace valvulare sau evaluării preoperatorii înainte de hepatectomia parțială. La 200 de pacienți, diagnosticul de boală cardiacă carcinoidă a fost confirmat prin ecocardiografie; acești pacienți au fost incluși în studiu. Cohorta a fost împărțită în 3 grupe de dimensiuni egale în funcție de data primului diagnostic al bolii cardiace carcinoide. Grupul A a cuprins pacienți la care diagnosticul de boală cardiacă carcinoidă a fost pus din 1981 până în iunie 1989 (n=66); grupul B a inclus pacienți la care diagnosticul inițial a fost făcut din iulie 1989 până în mai 1995 (n=67); iar grupul C a inclus pacienți la care diagnosticul inițial a fost făcut din iunie 1995 până în 2000 (n=67). Datele demografice, managementul sindromului carcinoid și clasa funcțională New York Heart Association (NYHA) au fost obținute prin revizuirea diagramelor medicale. Clasa NYHA a fost înregistrată la momentul primului diagnostic de boală cardiacă carcinoidă și imediat înainte de intervenția chirurgicală cardiacă. Dintre pacienții incluși în studiu, 2 luaseră un inhibitor al recaptării serotoninei, iar 1 pacient luase alcaloid de ergot. Nici unul dintre pacienți nu a luat fenfluramină, fentermină sau pergolidă.

ecocardiografia

ecocardiografia 2D și Doppler a fost efectuată cu tehnici și echipamente standard. Toate studiile au fost efectuate de sonografi cu experiență și revizuite de către cardiologi personal cu pregătire avansată în ecocardiografie.

diagnosticul bolii cardiace carcinoide s-a bazat pe prezența îngroșării caracteristice, a mobilității reduse și/sau a retragerii valvelor tricuspide și pulmonare care duc la disfuncția valvelor implicate sau prezența metastazelor miocardice. Mărimea ventriculului drept, funcția sistolică și mărimea atriului drept au fost evaluate vizual și clasificate semicantitativ pe baza imaginilor 2D obținute în 3 planuri. Regurgitarea valvei tricuspide a fost, de asemenea, evaluată semicantitativ pe baza interpretării vizuale a mărimii jetului regurgitant cu înregistrări color-flow și Doppler ale fluxului transtricuspid și fluxului venei hepatice. Regurgitarea valvei pulmonare a fost clasificată semicantitativ pe baza lățimii și mărimii jetului regurgitant determinat de Doppler color și din înregistrările Doppler ale fluxului ventricular drept. Din înregistrările Doppler cu undă continuă de-a lungul valvei tricuspide, s-au măsurat viteza maximă de regurgitare tricuspidă și gradientul mediu de intrare. Din înregistrările de ieșire ventriculară dreaptă, a fost măsurată viteza maximă antegradă peste valva pulmonară.

teste biochimice

toți pacienții au avut mai multe probe de urină de 24 de ore analizate cantitativ pentru 5-HIAA. Pentru acest studiu, s-a înregistrat cea mai mare valoare înainte sau la momentul diagnosticării bolii cardiace carcinoide și valoarea imediat înainte de intervenția chirurgicală cardiacă.

Follow-Up

starea vitală a fost evaluată în urma analizei graficelor și prin indicele de deces al Agenției de securitate socială (aprilie 2004). Punctul final principal a fost moartea din toate cauzele.

analize statistice

datele continue sunt reprezentate de medii cu percentilele 25 și 75, dacă nu se specifică altfel. Testele de sumă de rang au fost utilizate pentru comparații ale variabilelor continue cu testul Mann-Whitney pentru compararea a 2 grupuri independente și testul Kruskal-Wallis pentru compararea a 3 grupuri independente. Variabilele categoriale au fost comparate cu testul χ2.

Supraviețuirea a fost calculată prin metoda limită de produs și a fost trasată conform metodei Kaplan-Meier. Comparațiile ratelor de deces între subgrupuri au fost testate cu testul log-rank. Timpul de observare a fost calculat de la primul diagnostic de boală cardiacă carcinoidă până la moarte sau cenzurare (aprilie 2004). Pentru a evalua modificările mortalității în timpul celor 3 perioade de timp, a fost efectuată analiza riscurilor proporționale Cox multivariate. În primul rând, a fost efectuată o analiză cu grupul A ca grup de referință (risc relativ=1,0) în raport cu celelalte 2 grupuri cu ajustare pentru caracteristicile clinice și tratamentul la diagnosticul bolii cardiace carcinoide (modelul 1). Apoi, chirurgia cardiacă a fost inclusă în acest model (modelul 2). Deoarece ipotezele de risc proporțional nu au fost valabile pentru chirurgia cardiacă (P=0,01), chirurgia cardiacă a fost introdusă ca o covariată dependentă de timp. O valoare de probabilitate mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă. SPSS versiunea 10.0 (SPSS Inc) a fost folosit pentru calcule.

rezultate

caracteristicile clinice, nivelul 5-HIAA și managementul sindromului carcinoid la diagnosticul bolii cardiace carcinoide sunt prezentate în tabelul 1. Boala cardiacă carcinoidă a fost diagnosticată la 1,5 ani (0,3 până la 4,6 ani) după diagnosticarea bolii carcinoide în grupa A. Acest lucru nu a fost diferit în celelalte grupuri (grupa B 1,1 ani , Grupa C 1,4 ani ; P=0,63). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul sau locul tumorii primare între grupuri (Tabelul 1). Pacienții cu diagnostic de boală cardiacă carcinoidă în cea mai recentă perioadă au fost caracterizați prin 5-HIAA de vârf mai scăzut și o utilizare mai mare a tratamentului cu somatostatină și embolizarea arterei hepatice decât în rândul pacienților din celelalte 2 perioade de timp (Tabelul 1).

ecocardiografia (Tabelul 2) a demonstrat implicarea carcinoidă caracteristică a supape (figura 1) la 199 de pacienți. Dintre cei 87 de pacienți tratați chirurgical, probele patologice au confirmat prezența plăcii carcinoide, cu îngroșare brută în toate supapele rezecate. Implicarea valvei tricuspide în monoterapie a fost raportată la 33 de pacienți (16%). Metastaza miocardică fără implicare valvulară a fost observată la 1 pacient. Nu au existat diferențe în severitatea bolii valvei tricuspide la prima ecocardiografie între grupuri. Boala valvulară pulmonară a fost mai frecventă în grupul C (Tabelul 2). Deși majoritatea pacienților au prezentat simptome de insuficiență cardiacă la diagnostic, regurgitarea valvei tricuspide moderată sau severă a fost prezentă la 23 de pacienți (11%) fără oboseală sau dispnee la efort (clasa NYHA i).

Managementul sindromului Carcinoid și al bolii cardiace carcinoide

analogii de somatostatină au fost utilizați rar la pacienții diagnosticați în prima perioadă, în timp ce majoritatea pacienților din perioadele rămase au fost tratați cu analogi de somatostatină (Tabelul 1). Ligaturarea arterei hepatice a fost utilizată mai frecvent în grupurile timpurii, în timp ce embolizarea arterei hepatice a fost preferată în cel mai recent grup (Tabelul 1). Chimioterapia citotoxică a fost utilizată mai des în grupul A decât în grupurile B și C (Tabelul 1).

chirurgia cardiacă cu înlocuirea valvelor disfuncționale a fost efectuată la 5 luni (1 până la 19 luni) după primul diagnostic de boală cardiacă carcinoidă la 87 de pacienți (Tabelul 3). Pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală au avut disfuncție valvulară mai avansată decât pacienții tratați medical. Procentul pacienților care au suferit o intervenție chirurgicală a crescut pe parcursul celor 3 perioade de timp (Tabelul 4). În grupul a, 12 pacienți (18%) au suferit o intervenție chirurgicală. Aceasta a crescut la 32 de pacienți (48%) în grupul B și la 43 de pacienți (64%) în grupul c (P<0, 001). Deși majoritatea pacienților au fost sever simptomatici, 1 pacient din grupul a, 3 din grupul B și 11 din grupul C au fost doar ușor simptomatici (clasa NYHA II) la momentul intervenției chirurgicale (P=0, 03). Toți acești pacienți au prezentat disfuncție severă a valvei tricuspide și pulmonare și supraîncărcare a volumului ventriculului drept.

rezultat

în întreaga populație, 149 de pacienți au decedat în timpul urmăririi, iar supraviețuirea mediană a fost de 2,6 ani (IÎ 95% 1,6 până la 3,2 ani) de la primul diagnostic de boală cardiacă carcinoidă și de 5,9 ani (IÎ 95% 5,0-6,8 ani) de la primul diagnostic al bolii carcinoide metastatice. Supraviețuirea mediană a fost semnificativ mai mică în grupul A (1, 5 ani, IÎ 95% 1, 1 până la 1, 9 ani; 62 decese) decât în grupurile B (3, 2 ani, IÎ 95% 1, 3 până la 5, 0 ani; 53 decese) și C (4, 4 ani, IÎ 95% 2, 4 până la 7, 1 ani; 34 decese; P=0, 009; Figura 2).

într-un model multivariat ajustat pentru tratament și caracteristicile clinice (modelul 1), riscul de deces în grupele B (risc relativ 0,67, IÎ 95% 0,46-0,99, P=0,04) și C (risc relativ 0,61, IÎ 95% 0,39-0,92, P=0,006) a fost redus semnificativ în raport cu grupa a (Tabelul 5). În acest model, vârsta, clasa NYHA III sau IV, dilatarea ventriculară dreaptă moderată sau severă și excreția excesivă a 5-HIAA au fost predictori ai morții. Figura 3 prezintă estimările de supraviețuire Kaplan-Meier la pacienții împărțiți în funcție de clasa NYHA și mărimea ventriculului drept stratificată pentru chirurgia cardiacă.

dintre cei 87 de pacienți la care s-a efectuat înlocuirea valvei, supraviețuirea mediană de la primul diagnostic de boală cardiacă carcinoidă a fost de 4,8 ani (3,8 până la 5,7 ani). Mortalitatea postoperatorie precoce după intervenția chirurgicală (deces în decurs de 30 de zile de la operație) la toți pacienții a fost de 16% (IÎ 95% 8% până la 24%). Mortalitatea postoperatorie a fost de 25% în grupul a (3 pacienți), 22% (7 pacienți) în grupul B și 9% (4 pacienți) în grupul C (P=0,22). La pacienții care au decedat în primele 30 de zile postoperatorii, 5-HIAA imediat înainte de operație a fost mai mare decât la pacienții care au supraviețuit perioadei postoperatorii timpurii (mediană 250 mg/24 ore față de 147 mg/24 ore, P=0, 03). Cu toate acestea, clasa NYHA preoperatorie, vârsta, managementul preoperator (utilizarea somatostatinei, dearterializările hepatice) și frecvența efectuării unei proceduri de valvă pulmonară nu au fost diferite în rândul celor care au murit sau au supraviețuit perioadei postoperatorii timpurii (toate p>0,20). Dintre pacienții din clasa II NYHA care au suferit o intervenție chirurgicală, nu s-au observat decese postoperatorii precoce, iar supraviețuirea mediană a fost de 5,2 (5,3 până la 6,7) ani. Înlocuirea valvei pulmonare s-a făcut la 23 de pacienți, cu o supraviețuire mediană de 2,8 (1,6 până la 4,8) ani în grupul B și 6,0 (2,9 până la 11,0) ani în grupul C. Într-o analiză multivariată care a inclus chirurgia cardiacă ca covariabilă dependentă de timp, performanța chirurgiei cardiace s-a dovedit a fi asociată cu un rezultat semnificativ îmbunătățit (risc relativ 0,44, IÎ 95% 0,29 până la 0,61, P<0,001; Tabelul 5). Când chirurgia cardiacă a fost inclusă în model, perioada de diagnosticare a bolii cardiace carcinoide a devenit nesemnificativă (Tabelul 5).

discuție

studiul de față demonstrează că prognosticul pacienților cu boală carcinoidă metastatică și boală cardiacă carcinoidă s-a îmbunătățit substanțial în ultimele 2 decenii, în ciuda naturii letale a bolii. Deși cauza definitivă a îmbunătățirii supraviețuirii nu poate fi determinată din acest studiu retrospectiv, datele sugerează că chirurgia valvulară pentru boala cardiacă carcinoidă ar fi putut contribui.

efectele cardiovasculare ale bolii carcinoide includ afectarea structurală a inimii și tulburarea hemodinamică. Leziunile structurale se caracterizează prin îngroșarea endocardului fibros plaquelike care implică clasic partea dreaptă a inimii.3,9 din cauza retragerii și fixării supapelor, regurgitarea tricuspidă este o constatare aproape universală.3 implicarea valvei pulmonare este, de asemenea, frecventă, ducând la regurgitare și stenoză. La mulți pacienți, leziunile valvulare structurale vor duce la insuficiență cardiacă simptomatică pe partea dreaptă (edem, hepatomegalie, oboseală cu efort și debit cardiac scăzut).

dezvoltarea plăcilor carcinoide cardiace a fost legată de expunerea inimii drepte la serotonină și alte produse secundare tumorale eliberate din metastazele hepatice. Aceasta s-a bazat pe concentrații mai mari de 5-HIAA la pacienții cu boală cardiacă carcinoidă decât la pacienții carcinoizi fără implicare cardiacă3,4,6 și pe studii in vitro care demonstrează prezența receptorilor serotoninei în celulele subendocardice,10 cu stimularea receptorilor care duce la proliferarea celulelor.11 cu toate acestea, dezvoltarea bolii cardiace carcinoide rămâne incomplet înțeleasă, deoarece dezvoltarea și progresia leziunilor cardiace pot apărea în ciuda intervenției agresive pentru atenuarea eliberării serotoninei.5

datorită rarității bolii, puține studii au investigat prognosticul pacienților cu boală cardiacă carcinoidă. La 19 pacienți cu boală cardiacă carcinoidă confirmată și la un număr mare de pacienți cu boală carcinoidă, dar fără implicare cardiacă, Robiolio et al6 a raportat că supraviețuirea pare să fie similară. Mai recent, Westberg și asociații8 au demonstrat că severitatea regurgitării valvei tricuspide a fost un predictor important al rezultatului la 52 de pacienți referiți la ecocardiografie din cauza suspiciunii de boală cardiacă carcinoidă. În studiul de față, au fost evaluați numai pacienții cu boală cardiacă carcinoidă. Dintre acești pacienți cu boală carcinoidă metastatică avansată, prognosticul a fost slab, cu o supraviețuire mediană de numai 2,6 ani după diagnosticarea afectării cardiace. Clasa NYHA avansată și mărimea ventriculului drept au fost identificate ca predictori importanți ai rezultatului. Acest lucru sugerează că severitatea și consecința hemodinamică a bolii cardiace carcinoide contribuie la mortalitatea ridicată.

studiul de față este primul care evaluează modificările temporale ale ratelor mortalității la pacienții cu boală cardiacă carcinoidă. Demonstrăm o îmbunătățire a supraviețuirii mediane de la 1,3 ani în anii 1980 la mai mult de 4 ani la sfârșitul anilor 1990. schimbările marcate în managementul terapeutic al bolii carcinoide în timpul perioadei de studiu pot reprezenta îmbunătățirea supraviețuirii. Introducerea analogilor de somatostatină în 1986 a revoluționat gestionarea sindromului carcinoid.12 analogii somatostatinei acționează prin legarea la receptorii somatostatinei, 13 inhibând secreția de subproduse tumorale și atenuând simptomele la majoritatea pacienților.12,14,15 în ciuda beneficiului simptomatic, regresia tumorală radiologică este rară, 16 și nu a fost demonstrată o supraviețuire îmbunătățită cu tratamentul cu somatostatină. În plus, dearterializarea arterei hepatice este eficientă în ameliorarea simptomelor prin scăderea aportului de sânge la metastaze.17,18 Similar tratamentului cu analogi de somatostatină, efectul dearterializării hepatice a fost în principal simptomatic, iar datele care demonstrează un impact semnificativ asupra supraviețuirii lipsesc.17 în conformitate cu aceasta, studiul de față sugerează că supraviețuirea mediană îmbunătățită nu a fost în mare parte legată de tratamentul cu somatostatină și dearterializarea hepatică. Având în vedere rezultatele dezamăgitoare ale chimioterapiei citotoxice în sindromul carcinoid malign,19-21 diferența în utilizarea chimioterapiei între grupuri este puțin probabil să fi afectat rezultatele.o schimbare importantă în managementul pacienților cu afectare cardiacă avansată a fost introducerea chirurgiei cardiace cu înlocuirea valvelor disfuncționale. Studiile anterioare din instituția noastră au sugerat că intervenția cardiacă cu înlocuirea valvei tricuspide (și la pacienții selectați, înlocuirea valvei pulmonare) îmbunătățește starea funcțională și atenuează remodelarea ventriculului drept,22 2 predictori importanți ai rezultatului advers în studiul de față. În 1995, Connolly și colab.7 au raportat că, în ciuda mortalității perioperatorii ridicate, s-a obținut o tendință de îmbunătățire a rezultatelor pe termen lung la pacienții gestionați chirurgical. Robiolio și colab.au raportat,de asemenea, o mortalitate perioperatorie ridicată, 23 în special la pacienții carcinoizi cu vârsta peste 60 de ani. Studiul de față demonstrează că rata mortalității perioperatorii a fost redusă de la >20% la <10%. Criteriile de trimitere la chirurgia cardiacă s-au bazat pe insuficiența simptomatică a ventriculului drept datorată bolii cardiace carcinoide sau înainte de rezecția hepatică majoră a metastazelor. Cu toate acestea, cursul postoperator neted a dus la o trimitere mai liberală pentru înlocuirea valvei în cea mai recentă perioadă. Prin urmare, în timp ce intervenția chirurgicală în perioadele timpurii a fost efectuată numai la pacienții sever simptomatici, un număr din ce în ce mai mare de pacienți ușor simptomatici au primit o intervenție chirurgicală în cea mai recentă perioadă. Trimiterea la intervenții chirurgicale la acești pacienți s-a bazat pe disfuncție valvulară severă și supraîncărcare a volumului ventriculului drept. Deși numerele au fost mici, acest lucru s-a făcut aparent fără mortalitate excesivă, iar supraviețuirea pe termen lung după operație a fost favorabilă. În plus, îmbunătățirea simptomatică a fost observată în majoritate. În cele din urmă, analizele multivariate demonstrează că atunci când chirurgia cardiacă a fost inclusă în model, timpul diagnosticului nu mai era semnificativ. În lumina acestor rezultate, se pare că, la pacienții selectați, îmbunătățirea observată a supraviețuirii mediane ar putea fi legată de tratamentul chirurgical al bolii cardiace carcinoide.

nu am reușit să identificăm predictori definiți ai rezultatului postoperator advers timpuriu pe baza caracteristicilor preoperatorii. Cu toate acestea, 5-HIAA preoperatorie a fost mai mare la pacienții cu mortalitate perioperatorie, garantând prudență la pacienții cu control inadecvat al bolii sistemice.

Limitările studiului

datele prezente trebuie interpretate în lumina designului retrospectiv, nonrandomizat. Îmbunătățirea observată a prognosticului ar putea fi pur și simplu legată de o utilizare tot mai mare a ecocardiografiei și a prejudecății de trimitere. Este posibil ca ecocardiogramele să fi fost obținute mai devreme la pacienții mai puțin simptomatici din cohortele mai recente. Deși pacienții din cea mai recentă cohortă au fost sever simptomatici cu leziuni cardiace avansate, este posibil ca, datorită prejudecății de trimitere, acești pacienți să aibă boală carcinoidă care a răspuns bine la tratamentul paliativ, ceea ce a făcut pacienții mai potriviți pentru chirurgia cardiacă și, eventual, a dat un rezultat mai favorabil. Deși am căutat să reducem această prejudecată prin analizele multivariate, abordarea optimă ar fi fost un studiu randomizat prospectiv, dar având în vedere raritatea bolii, acest lucru nu ar fi fezabil. Din date, se pare că implicarea valvulară pulmonară a fost mai avansată în cel mai recent grup. Deoarece vizualizarea ecocardiografică a valvei pulmonare poate fi o provocare, îmbunătățirile echipamentului ecocardiografic cu o rezoluție temporală și spațială mai bună ar fi putut duce la o recunoaștere îmbunătățită a implicării valvei pulmonare.

concluzii

studiul de față demonstrează că prognosticul pentru sindromul carcinoid metastatic și boala cardiacă carcinoidă s-a îmbunătățit în ultimele 2 decenii. Studiul documentează, de asemenea, că mortalitatea perioperatorie a scăzut și că rezultatul pe termen lung după operația valvei este favorabil. Deși nu poate fi determinată nicio cauză definitivă pentru îmbunătățirea supraviețuirii globale din acest studiu retrospectiv, datele sugerează că introducerea intervenției chirurgicale pentru boala cardiacă carcinoidă poate contribui.

note de subsol