analiza unor cazuri din Teoria și practica științei îmbătrânirii

cazul 1. Paul și colab. s-a constatat că Drosophila cu deficit de sodiu Mn are o durată de viață mai mică decât tipul sălbatic și a furnizat dovezi că acest mutant prezintă caracteristici similare cu cele ale îmbătrânirii. Acest lucru a fost raportat pentru multe alte animale și pentru alte gazon. Durata de sănătate a animalelor cu deficit de gazon este, de asemenea, afectată. Cel mai recent, Ivannikov și Van Remmen au descoperit că deficiența de Cu, Zn și SOD la șoarecii adulți provoacă tipuri specifice de daune care apar și la șoarecii vechi de tip sălbatic și au sugerat că aceste modificări la șoarecii vechi de tip sălbatic s-ar putea datora parțial speciilor reactive de oxigen (ROS).

important, analiza experimentelor lui Paul și colab. oferă dovezi că o creștere semnificativă a mortalității apare atunci când rata de generare a daunelor crește substanțial. Acești autori au creat un număr de mutanți Drosophila având niveluri progresiv mai scăzute de MnSOD, ceea ce a dus la o durată de viață progresiv mai scurtă. Cu toate acestea, ceea ce este cel mai interesant este că, în perioada de lag esențial plat din primele 10 până la 20 de zile, mortalitatea animalelor de tip sălbatic nu a fost diferită de cea a mutanților și, prin urmare, rata inițială a mortalității (XV) nu a fost influențată de deficiența de SOD. Analiza autorului, bazată pe modelul Gompertz, a confirmat acest lucru. În același timp, atât numărul de exemplare, cât și numărul de exemplare au crescut proporțional cu amploarea deficitului de SOD. Ce ar putea explica un astfel de comportament? Explicația aparentă, conform modelului discutat mai sus, este că nivelul crescut de O2− a devenit mai toxic numai după ce alte cauze ale îmbătrânirii (daune) au crescut în timp, probabil din cauza eșecului altor mecanisme de asigurare. În această situație, nivelul crescut de O2 * s-a sinergizat cu aceste alte cauze de deteriorare (îmbătrânire), accelerând astfel rata îmbătrânirii și promovând moartea. Așa cum s-a discutat în secțiunea 3 și mai devreme , superoxidul are nevoie de cooperarea altor specii pentru a ucide.

resveratrolul a extins semnificativ durata de viață a C. elegans și a exercitat alte efecte benefice, în timp ce compromisurile negative au fost minime . Interesant este că resveratrolul a crescut durata de viață prin extinderea fazei de întârziere, în timp ce faza exponențială nu a fost afectată. Acest lucru indică faptul că resveratrolul nu a acționat prin eliminarea directă a radicalilor liberi, a ROS sau a altor specii reactive, deoarece o astfel de acțiune ar fi trebuit să scadă. S-a subliniat, în acest sens, că efectele benefice ale fitochimicalelor și ale altor agenți și în special ale resveratrolului nu se pot datora eliminării directe a speciilor reactive, deoarece concentrațiile lor intracelulare sunt scăzute și, prin urmare, nu pot concura eficient cu numeroase ținte intracelulare abundente pentru speciile reactive . Se crede că efectul benefic al fitochimicalelor se datorează hormezei . Prin urmare, este tentant să speculăm că resveratrolul a provocat adaptări benefice care au întârziat eșecul sistemului(sistemelor) esențial(e) de asigurare și, prin urmare, sinergia dintre cauzele importante ale îmbătrânirii. De fapt, efectul benefic al resveratrolului în mai multe organisme, inclusiv C. elegans și șoareci, este probabil mediat de sirtuine și de receptorul activat de proliferator peroxizom-coactivator 1-inkt (PGC-1-inkt) și afectează ulterior funcția mitocondrială .

se pare că rata scăzută a mortalității inițiale, care nu a fost afectată de O2•−, reflectă o stare în care sistemele de asigurare funcționează cu eficiență maximă și organismul este capabil să se adapteze ; există puține sinergii între cauzele îmbătrânirii a căror intensitate în acea perioadă este de asemenea scăzută. În cadrul modelului Gompertz , acest lucru susține opinia conform căreia sistemul de protecție de bază al unui anumit sistem este protejat împotriva defectării și deteriorării, în timp ce sistemul de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție de bază al modelului de protecție Gompertz. Potrivit lui Kowald , ecuația Gompertz reflectă îmbătrânirea și, prin urmare, XV(x) reprezintă îmbătrânirea și nu doar mortalitatea.

parametrii din modelul de mai sus sunt mai mult sau mai puțin analogici cu V0 și respectiv n. Prin urmare, s-ar putea concluziona că într-o măsură semnificativă îmbătrânim și rata îmbătrânirii crește, deoarece rata generării daunelor legate de îmbătrânire (vt) crește din ce în ce mai repede odată cu trecerea timpului, datorită puterii crescânde a forțelor distructive sinergizante (cauzele îmbătrânirii). Speciile și indivizii care au v0 și n scăzute ar putea fi de așteptat să aibă o durată lungă de viață. Desigur, abilitățile organismelor de a tolera și repara daunele provocate, precum și rata de declin a acestor abilități în timp sunt, de asemenea, factori importanți care determină longevitatea. Rețineți că eșecul sistemelor care repară daunele va crește timpul de recuperare, ceea ce este un factor important în modelul lui Mitnitski și colab. . Prin urmare, atât creșterea ratei de generare a daunelor, cât și creșterea timpului de recuperare sunt factori care determină rata îmbătrânirii.

Cazul 2. Teoriile evolutive ale îmbătrânirii au fost revizuite și există opinia că, în timp ce teoriile mecaniciste ale îmbătrânirii încearcă să răspundă la modul în care îmbătrânim, teoriile evolutive pot explica de ce îmbătrânim . Trebuie reținut faptul că, potrivit lui Gavrilov și Gavrilova , aceste teorii ar putea să nu fie încă „teorii finale finalizate, ci mai degrabă un set de idei care necesită ele însele elaborare și validare ulterioară”; Le Bourg exprimă gânduri similare.conform unor astfel de teorii, Acumulăm trăsături negative (cum ar fi cele care cauzează unele boli moștenite) atunci când ne afectează negativ după reproducere, dar nu mai devreme, deoarece astfel de trăsături nu pot fi eliminate prin selecție. În primul rând, acest lucru nu este în întregime așa, cel puțin în cazul oamenilor și al altor organisme în care înțelepciunea (fitness) a celor în vârstă contribuie la supraviețuirea tinerilor. Prin urmare, dacă un părinte îngrijitor are o astfel de trăsătură, descendenții sunt dezavantajați și vor fi supuși unei presiuni crescute de selecție naturală. Ceea ce este mai relevant pentru discuția actuală este că ipotezele evolutive nu explică destul de mult din punct de vedere mecanicist de ce astfel de boli încep după reproducere. Ce este ceasul? Explicația aparentă este că în aceste cazuri există de fapt un sinergism între două tipuri de procese. Una dintre ele este îmbătrânirea, care este deteriorarea inevitabilă a tuturor funcțiilor și structurilor, iar a doua este toxicitatea datorată trăsăturii negative moștenite. Acest sinergism este probabil să înceapă după un decalaj, deoarece mecanismele de asigurare care sunt importante în contracararea toxicității cauzate de trăsătura negativă sunt încă în mare parte intacte inițial până când încep să eșueze ulterior.

astfel, teoriile evolutive singure nu explică aspecte importante ale motivului pentru care îmbătrânim. Îmbătrânirea este un proces inevitabil de deteriorare care poate fi modulat, dar nu complet oprit de evoluție; mai devreme sau mai târziu va provoca dezvoltarea condițiilor patologice și a morții—de aceea îmbătrânim. Este adevărat că evoluția poate crește semnificativ durata de viață în mai multe moduri, inclusiv prin schimbarea echilibrului dintre mecanismele de longevitate/asigurare a sănătății și reproducere în favoarea celor dintâi . Cu toate acestea, datorită resurselor limitate disponibile, creativitatea evoluției nu poate împiedica rezultatul final al acțiunii neobosite a forțelor distructive. Prin urmare, întrebările de ce și cum îmbătrânim ar trebui să răspundă mai ales prin teorii mecaniciste. Cu toate acestea, teoriile evolutive ar trebui să poată explica din ce în ce mai bine cum și de ce îmbătrânirea este modulată (accelerată sau încetinită) de evoluție. Astfel, Kirkwood și Melov discută despre rolul selecției naturale în” modelarea ” îmbătrânirii. Astfel de cunoștințe ne vor ajuta cu siguranță să proiectăm strategii mai bune pentru a „lupta” îmbătrânirea. În acest sens, care este explicația evolutivă pentru cazurile în care fertilitatea scade înainte de moarte? Începutul răspunsului, care este important pentru discuția de mai târziu în text, ar putea fi că, în acest fel, nașterea unor persoane cu defecte semnificative de către părinți care dobândesc defecte moștenite din cauza daunelor legate de vârstă în timpul vieții lor individuale este evitată. Desigur, ca și în cazul oamenilor, există și alte motive .acestea fiind spuse ,ar trebui să existe cel puțin două modalități de a contracara bolile care se dezvoltă după reproducere. Una este repararea sau prevenirea daunelor cauzate de mecanismul toxic declanșat de boală, iar a doua este prevenirea eșecului sau repararea celor afectați prin mecanisme de asigurare relevante pentru îmbătrânire. desigur ,este diabolic faptul că cauzele îmbătrânirii și / sau bolilor se sinergizează și se accelerează reciproc dezvoltarea. Pe de altă parte, odată ce învățăm cum interacționează, este mai ușor să găsim cel puțin un tratament parțial, contracarând doar unele sau chiar una dintre cauzele care interacționează.

urmează o discuție mai specifică despre unele dintre punctele ridicate.

Cazul 3. Deteriorarea ADN – ului și acumularea crescută a mutațiilor sunt adesea sugerate ca cauze semnificative ale îmbătrânirii și rezultate ale îmbătrânirii . Interesant, într-un studiu recent care a implicat drojdii, Kaya și colab. a evaluat mutațiile care apar în coloniile de celule fiice ale celulelor mamă tinere și, respectiv, bătrâne și a constatat că, deși numărul mutațiilor a crescut odată cu vârsta, numărul a fost surprinzător de scăzut. Ei au estimat mai puțin de o mutație pe durata de viață (replicativă), deși aceasta ar putea fi o subestimare, după cum au observat. De asemenea, nu au observat modificări genomice structurale semnificative în acele celule.

Kaya și colab. a interpretat aceste rezultate pentru a însemna că mutațiile și modificările genomice în general nu joacă un rol semnificativ în îmbătrânirea drojdiilor și, la valoarea nominală, ar trebui să concluzionăm că nici ele nu sunt un rezultat semnificativ al îmbătrânirii. Potrivit acestora, mutațiile aparțin unei categorii de nenumărate”forme ușoare de daune…care luate izolat nu provoacă îmbătrânirea, îmbătrânirea poate rezulta în continuare din daune cumulative, la care contribuie aceste forme de daune”. În cele din urmă, potrivit acestora, „formele ușoare de daune sunt prea numeroase pentru a fi protejate”, ceea ce este în acord cu opiniile exprimate anterior ale unuia dintre coautori, care a declarat moartă și teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii (FRTA).

luate la valoarea nominală și mai ales dacă sunt valabile pentru alte organisme și nu doar pentru drojdii, aceste concluzii sugerează că multe concepte și teorii despre rolul stresului oxidativ și al mutațiilor în îmbătrânire sunt probabil greșite sau au nevoie de modificări semnificative. Mai mult, radicalii liberi și stresul oxidativ , care sunt considerate a fi cauze importante ale îmbătrânirii, provoacă daune ADN-ului și mutațiilor, așa cum s-a discutat mai sus și mai târziu în text. În cele din urmă, întreținerea genomului defect și repararea ADN-ului sunt cunoscute pentru a promova fenotipurile îmbătrânirii premature . Prin urmare, merită, înainte de a comite astfel de concepte în coșul de gunoi al istoriei, Să analizăm critic activitatea autorilor și a unor studii conexe pentru a înțelege mai bine procesul de îmbătrânire în general și în special în drojdii.

Mai multe lucrări citate de Kaya și colab. demonstrați că în timpul duratei lor de viață replicative drojdiile acumulează unele daune și vârstă . Astfel, celulele vechi trec unele dintre moleculele deteriorate, proteinele agregate și mitocondriile disfuncționale către celulele lor fiice și fiicele mamelor foarte bătrâne trăiesc o viață mai scurtă (replicativă). Interesant este că nepoatele celulelor mamă vechi sunt aparent capabile să elimine daunele, iar durata lor de viață este restabilită la cea a fiicelor tinerelor mame.

ar trebui să se concluzioneze că, în timp ce drojdiile îmbătrânesc și acumulează unele daune în timpul duratei lor de viață replicative, nici rata îmbătrânirii, nici daunele acumulate nu au fost suficient de extinse pentru a deteriora permanent chiar și ultima fiică a unei mame; într-adevăr, astfel de fiice au produs colonii, după cum a remarcat Kaya și colab. . Ceea ce tocmai a fost discutat este important din mai multe motive și unul se referă la validitatea concluziilor lui Kaya și colab.

Kaya și colab. am discutat despre un studiu aparent contradictoriu. Astfel, Hu și colab. s-au găsit un număr semnificativ de varietăți de modificări genomice în populațiile de celule foarte vechi, dintre care majoritatea au încetat să se împartă. As Kaya și colab. remarcat, este probabil ca aceste schimbări să aibă loc după ce ultima fiică a fost înmugurită. Ei au speculat în continuare că aceste schimbări ar fi putut contribui la moartea celulelor vechi, definind moartea ca o incapacitate de a naște încă o fiică, dar nu la procesul de îmbătrânire în sine, deși acest lucru nu explică ce a cauzat aceste schimbări. Cu toate acestea, în realitate, drojdiile care tocmai au încetat să se împartă sunt la fel de „moarte” ca și alte celule postmitotice și senescente timpurii și ca femeile într-o perioadă postmenopauză timpurie. De fapt, toți trăiesc mai mult timp după aceea și continuă să fie supuși îmbătrânirii. Forțele distructive nu se odihnesc niciodată. Că celulele senescente nu mor imediat după ce ultima lor fiică este înmugurită și rămân active metabolic zile întregi după aceea este cunoscut . În acest sens, Zadrag-Tecza și colab. și Minois și colab. au avertizat că celulele care tocmai au încetat să înmugurească fiicele nu sunt încă moarte.prin urmare, ar putea fi mai rezonabil să sugerăm că modificările genomice și alte forme de deteriorare rezultă din îmbătrânire și joacă un rol semnificativ în îmbătrânirea care apare la o mamă după ce ultima fiică este înmugurită, dar nu înainte de acel moment. Într-adevăr , după cum a afirmat Vijg, este probabil ca mutațiile să se acumuleze mai ușor în țesuturile (celulele) postmitotice decât în cele care proliferează activ. În plus, este probabil ca îmbătrânirea să fie relativ moderată până sau chiar înainte de nașterea ultimei fiice, dar accelerează după aceea. Pentru a afla mai multe despre îmbătrânire, deoarece continuă în celulele care au încetat să se dividă și/sau organisme în perioadele post-reproductive și în ultimele etape ale vieții, trebuie să analizăm mai multe lucrări.

Laun și colab. prezintă dovezi pentru un stres oxidativ semnificativ la vârstnici (senescenți sau aproape senescenți), dar nu la celulele tinere de drojdie.

o lucrare mai recentă de Brandes și colab. este, de asemenea, informativ, deși au studiat drojdiile îmbătrânite cronologic care au încetat să se împartă atunci când s-au apropiat de faza staționară. Ei au observat că la scurt timp după ce celulele nu mai divid, are loc o schimbare pro-oxidantă. Mai exact, nivelul NADPH scade, în timp ce tiolii proteici se oxidează dramatic. În unele cazuri, oxidarea a fost auto-accelerată. De asemenea, este evident din rezultatele lor că, în același timp sau la scurt timp după aceste evenimente, mortalitatea drojdiilor, care a fost neglijabilă inițial, a început să se accelereze. S-ar putea concluziona că, după ce drojdiile au încetat să se reproducă, au experimentat îmbătrânirea accelerată și deteriorarea, sugerând cauze sinergice în acțiune. Această îmbătrânire accelerată a dus la condiții patologice și la moarte reală (finală) și nu doar la cea reproductivă a drojdiilor.

iată un rezumat a ceea ce am învățat până acum ca urmare a analizei făcute: în timpul duratei de viață replicative a drojdiilor se acumulează unele daune, cum ar fi agregatele proteice și unele mutații, iar acest lucru poate duce la daune suplimentare. Daunele acumulate în timpul duratei de viață replicativă, dar nu datorită mutațiilor, sunt suficiente pentru a elimina capacitatea celulelor de a se reproduce, dar nu le ucide în sensul literal al cuvântului. În perioada următoare, ca urmare a unor daune suplimentare, îmbătrânirea se accelerează, probabil pentru că cauzele îmbătrânirii, ale căror niveluri cresc, se sinergizează între ele și acest lucru duce în cele din urmă la moarte. Cauzele sinergice includ probabil modificări genomice și formarea agregatelor, precum și alte forme de deteriorare, cum ar fi stresul oxidativ.

sfârșitul duratei de viață replicative a drojdiilor este sfârșitul perioadei lor replicative și nu al vieții lor , iar rezultatele lui Kaya și colab. sugerează cu tărie că mutațiile nu fac parte din mecanismul care oprește replicarea. Natura acestui mecanism a fost discutată recent de Bilinski și Zadrag-Tecza . În acest sens, stresul oxidativ este un bun candidat pentru un mecanism care oprește replicarea sau ar putea fi cel puțin unul dintre factorii care îl declanșează. Astfel, mutanții cu deficit de peroxidază sau glutation au o durată de viață replicativă dramatic mai scurtă . Este probabil ca evoluția să fi păstrat acest mecanism și poate chiar să-l fi perfecționat și sincronizat, deoarece producția de fiice cu deficiențe semnificative este puțin probabil să fie benefică pentru grup și pentru specie. Analogia cu oamenii este evidentă. Bilinski și Zadrag-Tecza solicită prudență cu privire la utilizarea drojdiei ca organism model de Gerontologie. Oricum, pare evident că înțelegerea corectă despre natura îmbătrânirii în drojdii, precum și la om, nu poate fi realizată prin studierea doar a schimbărilor care apar înainte de sfârșitul duratei de viață reproductivă. Astfel, evident, drojdiile și multe alte celule și organisme ar putea fi considerate a fi în faza de întârziere a îmbătrânirii sau în perioada timpurie de accelerare, unde îmbătrânirea, deși progresează, nu s-a accelerat semnificativ, cel puțin până la aproximativ ultima fază a perioadei de reproducere. Mai multe despre cronologia trecerii de la perioada de întârziere, care ar putea fi numită și perioada de mortalitate latentă, la cea a îmbătrânirii accelerate și a mortalității la om pot fi citite în revizuirea de către Salinary și de Santis . Toate acestea nu ar trebui să însemne că daunele legate de îmbătrânire (inclusiv mutațiile) nu apar deloc în celulele care se divid și înainte de sfârșitul reproducerii și că astfel de daune nu pot contribui la dezvoltarea bolilor, în special în organismele care au o durată de viață cronologică mai lungă decât drojdiile.

s-ar putea specula că schimbarea pro-oxidantă observată de Brandes și colab. este dependentă de specie sau de condiție. După cum discută autorii, acest lucru nu este probabil, deoarece modificări similare au fost observate și în experimentele cu rozătoare îmbătrânite. Unele dintre cele mai definitive rezultate au fost obținute în laboratoarele Sohal și Orr, care au observat o schimbare pro-oxidantă similară în muștele de fructe îmbătrânite . Mai mult, au făcut un număr semnificativ de observații importante, cum ar fi faptul că supraproducția de enzime antioxidante, cum ar fi glucoza-6-dehidrogenaza, tioredoxina reductaza și peroxiredoxinele 3 și 5 au crescut durata de viață a Drosophila și că durata de viață a Drosophila subexprimând atât peroxiredoxina 3, cât și peroxiredoxina 5 a fost de cinci ori mai scurtă decât cea a tipului sălbatic . Importanța constatărilor lui Sohal, Orr și colegilor a fost subliniată în recenzia mea anterioară .

rezultatele lui Brandes și colab. și Sohal, Orr și colegii săi susțin FRTA, în ciuda lipsei de dovezi clare că producția de ROS a crescut substanțial. Ceea ce au observat acești autori în drojdiile îmbătrânite și Drosophila este dezvoltarea dramatică a stresului oxidativ, deoarece starea atinsă după schimbarea pro-oxidantă este stresul oxidativ și ar trebui numit așa. Conform definiției originale și încă valabile a Sies , stresul oxidativ este ” o perturbare a echilibrului pro-oxidant–antioxidant în favoarea primului.”Cu alte cuvinte, stresul oxidativ poate rezulta fie din creșterea producției de radicali liberi, ROS și alți oxidanți, fie dintr-o capacitate scăzută a enzimelor și antioxidanților de a curăța aceste specii și/sau de a repara daunele cauzate de acestea. Rețineți că în toate aceste cazuri, speciile care provoacă daunele sunt radicalii liberi, ROS și alți oxidanți; aceasta este esența teoriei stresului frta/oxidativ al îmbătrânirii! În acest sens, NADPH și tiolii sunt importanți pentru repararea reductivă a enzimelor inactivate, a formelor oxidate de antioxidanți etc., printre altele. Acest subiect a fost discutat și anterior . Cu toate acestea, radicalii liberi și chiar oxidanții în general, deși cauze importante ale îmbătrânirii, sunt doar una dintre cauzele deteriorării și, prin urmare, a îmbătrânirii. Acest lucru a fost realizat de mulți și, prin urmare, FRTA este doar o parte, deși una importantă, din GTA .foarte importante pentru subiectele discutate sunt observațiile făcute de Gladyshev și colegii săi. Ei au pregătit și analizat o tulpină de drojdie mutantă (desemnată Inkt8) lipsită de opt peroxidaze tiol (peroxiredoxine și peroxidaze de glutation) implicate în eliminarea H2O2 . Această tulpină a avut o durată de viață replicativă semnificativ mai scurtă și, evident, a acumulat daune grave, ducând la o creștere dramatică a mutațiilor punctuale și la scăderea ratei de creștere. Mai mult, atunci când mutantul a fost supus acumulării de mutații pe termen lung, durata de viață și rata de creștere au fost reduse în continuare. Toate acestea par să sugereze că mutațiile care elimină sau scad activitatea anumitor enzime sunt capabile să provoace îmbătrânirea, în acest caz mai ales prin provocarea stresului oxidativ, care la rândul său a dus la multe alte mutații. Evident, daunele cauzate de acțiunile de cooperare ale acestor mutații și alte cauze au fost suficient de semnificative pentru a duce la îmbătrânirea timpurie și a afecta dramatic chiar și capacitatea de reproducere a mutantului. În plus, s-ar putea aștepta ca îmbătrânirea să se accelereze mai repede sub stres, pe care tipul sălbatic îl va experimenta în mod inevitabil. În mod remarcabil, exprimarea chiar și a unei singure peroxidaze tiol ar putea atenua semnificativ fenotipul celulelor 8 .

o observație a lui Fomenko și colab. este important pentru discuția de față și pentru discuția despre rolul H2O2 și al altor ROS ca agenți de semnalizare și / sau toxici și cauzatori de îmbătrânire. Astfel, ei au descoperit că mutantul de la Centict8 nu a putut să activeze și să reprime expresia genei ca răspuns la H2O2. După cum au discutat autorii, acest lucru sugerează că H2O2 este implicat în procesul de semnalizare redox numai pentru că este un substrat al peroxidazelor, în timp ce reacțiile secundare cu alți tioli, proteine etc. joacă un rol nesemnificativ, dacă există, în contrast cu ceea ce cred mulți. Pare logic să concluzionăm că aceste reacții secundare ale H2O2 provoacă daune, care trebuie reparate în mod constant (reductiv sau altfel), mai degrabă decât să joace un rol în semnalizarea specifică.

în timp ce analiza literaturii relevante ar putea fi continuată practic pentru totdeauna, cea făcută până acum pare să susțină în esență puternic, dacă nu să dovedească punctele de discuție.