genele îngrijitoare
de ce mutația unei singure copii a unei gene supresoare tumorale face un individ atât de predispus la cancer dacă multe gene trebuie mutate pentru a ajunge la starea complet neoplazică? Multe dintre genele supresoare tumorale joacă, de asemenea, un rol, direct sau indirect, ca îngrijitori. Genele îngrijitoare sunt gene responsabile pentru menținerea altor gene sănătoase (adică suprimarea mutației). Un bun exemplu de genă supresoare tumorală cu o anumită capacitate de îngrijire este gena p53. Această genă este mutantă în peste 50% din toate tumorile umane și, prin urmare, contribuie major la progresia cancerului. Pe lângă faptul că joacă un rol direct de reglementare a creșterii, p53 joacă un rol secundar în a ajuta genomul să se recupereze de la mutații dăunătoare. Acesta joacă un rol critic într-un punct de control al ciclului celular înainte de replicarea ADN-ului, care fie permite celulei să întrerupă și să repare ADN-ul deteriorat, fie semnalează celulei să se distrugă printr-o cale numită apoptoză dacă este prea grav deteriorată. Astfel, defectele genei p53 duc la o diminuare a capacității celulei de a îngriji deteriorarea propriului ADN. Acest lucru duce apoi la rate mai mari de mutație, fie spontan, fie datorită expunerii la mutageni, ceea ce duce la acumularea rapidă de defecte în alte gene.cu toate acestea, genele adevărate îngrijitoare sunt, în general, mai direct implicate în repararea ADN-ului și creează niveluri de mutație mult mai mari decât cele asociate în mod normal cu mutațiile p53. În plus, ele pot provoca rate ridicate de mutație chiar și în celulele care nu sunt expuse la mutageni. Două dintre cele mai bine studiate gene îngrijitoare sunt mlh1 și msh2, care sunt gene implicate în repararea nepotrivirii bazelor ADN care au fost încorporate greșit în timpul replicării ADN-ului. Astfel, mutațiile acestor gene cresc foarte mult rata mutațiilor punctuale în gene. Cu această rată mai mare de mutație, este atunci o chestiune de când vor apărea suficiente mutații pentru a provoca dezvoltarea tumorii, mai degrabă decât dacă s-ar putea dezvolta o tumoare.
există tipuri de instabilitate ADN, altele decât repararea nepotrivirii, care sunt și mai frecvente în cancer. Mecanismele acestor tipuri de instabilități sunt mai puțin bine înțelese, dar implică ștergerea sau duplicarea segmentelor majore de cromozomi, translocații cromozomiale, aneuploidie și alte aberații cromozomiale. Aceste instabilități cromozomiale contribuie la progresia cancerului în mai multe moduri.
ștergerile segmentelor de ADN pot duce la pierderea genelor supresoare tumorale (Figura 3), ceea ce duce la creșterea mai agresivă a tumorii. Duplicarea segmentelor de cromozomi poate determina creșterea numărului de copii de protooncogene (Figura 1), ceea ce duce la niveluri mai ridicate de exprimare care determină aceste gene să stimuleze creșterea tumorii. S-a constatat, de asemenea, că translocațiile cromozomiale contribuie la tumorigeneză prin provocarea fuziunii unei oncogene cu o genă diferită (Figura 1). Translocarea cromozomială are ca rezultat, de obicei, fuziunea proto-oncogenei cu o genă diferită pe celălalt cromozom. Modelul de Expresie al genei de fuziune în țesuturile corpului este de obicei modificat în raport cu expresia proto-oncogenă normală. Din nou, acest lucru poate duce la tipuri specifice de tumori.într-o serie de boli genetice, cum ar fi sindromul Bloom și anemia Fanconi, defectul primar pare a fi instabilitatea cromozomială. Persoanele cu aceste sindroame sunt foarte sensibile la tumorigeneză. Astfel, este clar că un număr de gene unice pot contribui la acest tip de instabilitate. Gena sindromului Bloom pare a fi o helicază care este probabil implicată într-un aspect al replicării cromozomilor. O serie de gene diferite pot provoca de fapt anemia Fanconi, deși funcțiile lor sunt necunoscute. Astfel, un număr semnificativ de gene individuale pot contribui la instabilitatea cromozomială a tumorilor dacă sunt deteriorate.
