3.2 livrarea de agenți chimioterapeutici
chimioterapia utilizată pentru tratamentul cancerului are o mulțime de defecte din cauza toxicității medicamentelor la celulele sănătoase normale și, de asemenea, la rezistența dezvoltată de celulele tumorale la medicamentul anticancer . Inconvenientele majore cu chimioterapia cancerului utilizate sunt absența specificității țintă pentru celulele tumorale și, prin urmare, efect antitumoral slab. Provocarea în terapia cancerului este de a ști cum să livreze un medicament intact la citosolul fiecărei celule canceroase, economisind celulele sănătoase.
s-a demonstrat că poliargininele transportă încărcături care depășesc 500 Da prin electroporare moleculară pe membrana celulară, ceea ce poate rezolva o parte a problemei de livrare a medicamentului . Cu toate acestea, utilizarea de linkeri și anioni bine aleși poate ajuta la țintirea celulelor canceroase și poate contribui la procesul de conjugare cu succes. De exemplu, receptorul de chemokină CXC 4 (CXCR4) este supraexprimat în diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, sân, colon și cancerul pulmonar cu celule mici. Snyder și colab. legat ligandul receptorului CXCR4, DV3, la două peptide anticanceroase transductibile: o peptidă Activatoare p53 (DV3-TATp53C’) și o peptidă antagonistă a kinazei 2 dependentă de ciclină (DV3-TAT-RxL). Tratamentul celulelor tumorale care exprimă receptorul CXCR4 fie cu peptidele vizate DV3-TATp53C’, fie DV3-TAT-RxL a dus la o îmbunătățire a uciderii celulelor tumorale în comparație cu tratamentul cu peptide parentale nedirecționate . Mai mult, factorul inductibil de hipoxie-1 (HIF), factorul de transcripție central pentru homeostazia oxigenului, este reglat prin domeniile de degradare dependente de oxigen (ODD) ale izoformelor sale de la cel de-al zecelea (hifa). Secvențele amino-și carboxil-terminale ale ODD (NODD și CODD) au fost topite la TAT și injectate în bureți implantați subcutanat (s.c.) la șoareci de William și colab. Ei au demonstrat că această injecție provoacă un răspuns angiogenic local accelerat semnificativ și inducerea expresiei genei transportorului de glucoză-1, deschizând astfel căi terapeutice suplimentare pentru bolile ischemice .
în unele celule canceroase, cum ar fi melanomul (cancere oculare frecvente la adulți), p53 pare a fi inhibat de supraexprimarea HDM2. A fost testată o peptidă transductibilă care inhibă HDM2 și Bcl-2 pentru capacitatea lor de a induce apoptoza specifică tumorii în aceste celule . În acest studiu, s-a demonstrat că peptida Anti-Bcl-2 a indus apoptoza în celulele tumorale, dar a provocat și niveluri variabile de toxicitate în celulele și țesuturile normale. Dimpotrivă, peptida anti-HDM2 a indus apoptoza în celulele tumorale, cu un efect redus asupra celulelor normale într-un interval de doze terapeutice. Această peptidă a provocat, de asemenea, regresia retinoblastomului la ochii de iepure, cu afectarea minimă a țesuturilor oculare normale. Ei concluzionează că inhibarea HDM2 poate fi o strategie promițătoare pentru tratamentul melanomului uveal și retinoblastomului și că strategia poate fi o tehnologie eficientă pentru livrarea locală a terapiei anticanceroase la ochi.
majoritatea pacienților cu carcinoame sporadice cu celule renale (RCC) prezintă mutație a genei supresoare tumorale Hippel-Lindau (VHL). Conjugarea domeniului de transducție a proteinei HIV – TAT la secvența de aminoacizi (104-123) în domeniul beta al produsului genei VHL (pVHL) a arestat și apoi a redus proliferarea și invazia celulelor canceroase renale 786-o in vitro. În plus, injecțiile zilnice i.p. cu conjugatul au fost amânate și, în unele cazuri, au provocat regresia parțială a tumorilor renale care au fost implantate în flancul dorsal al șoarecilor goi .
gena supresoare tumorală p16INK4A, un inhibitor al cdk3 4, este adesea inactivată prin mutație intragenică, ștergere homozigotă și tăcere transcripțională asociată metilării într-un număr mare de cancere umane, în principal în cancerul pancreatic. Animalele tratate cu peptida sintetică derivată din p16 cuplată cu secvența purtătoare Antennapedia, în care am desemnat peptida P16 troiană, au prezentat tumori AsPC-1 și bxpc-3 s.C. reduse. Astfel, concluzionăm că sistemul peptidic troian P16, o peptidă orientată spre gene cuplată cu un vector peptidic, funcționează pentru terapia experimentală a cancerului pancreatic .
recent, a fost demonstrat de Sonia și colab. această cuplare a doxorubicinei (Dox) la trei peptide care penetrează celulele Tat, penetratin și maurocalcin (Dox-CPPs) este o strategie bună pentru a depăși rezistența Dox în celulele cancerului de sân mda-MB 231 și celulele CHO (Figura 3) . De asemenea, am raportat că toți conjugații sunt capabili să promoveze apoptoza celulară în celulele rezistente la cancerul de sân mda-MB 231 la o concentrație mai mică necesară numai pentru Dox. Într-adevăr, moartea apoptozei s-a dovedit a fi corelată cu degradarea ladder-internucleozomală, contracția cromatinei, activarea caspazei, activarea Bad și Bax prin oligomerizare pe membrana mitocondrială și eliberarea citocromului C. În ciuda supraexprimării efective a Bcl-2 în apoptoza indusă doar de Dox, o astfel de potență s-a dovedit a fi insuficientă în cazul morții apoptotice celulare declanșate de Dox-CPP. În caz contrar, aceste rezultate sugerează că există și alte căi de semnalizare apoptotice, independente de cele mitocondriale, care sunt implicate în apoptoza Dox-CPP. Mai mult, o eficacitate mai mare a Dox atunci când este cuplată la CPP-uri nu se datorează doar acumulării sale mai mari pe celule, ci și instigării altor căi de semnalizare. Aceste căi includ receptorii de moarte și activarea căii JNK .
un alt studiu condus de Leslie Walker și colab. a arătat că Dox conjugat atât la ELP cât și la SynB1 previne dezvoltarea tumorii la șoareci. De fapt, conjugarea Dox la SynB1-ELP a fost mai eficientă în inhibarea tumorii în condiții hipertermice decât Dox singur, care a fost de două ori mai mare. O astfel de concepție a fost considerată candidați peptidici plini de speranță pentru livrarea de medicamente . Activitatea anticanceroasă a Dox a fost, de asemenea, îmbunătățită atunci când a fost construit un sistem de livrare a medicamentelor prin dezvoltarea de nanosfere de aur de 25 nm (GNSs) conjugate cu patru CPP-uri elicoidale de tip centix .
un punct cuantic sensibil termic care prezintă un comportament de absorbție celulară „la cerere” prin „ecranare / deshielding” indusă de temperatură a CPP pe suprafață a fost sintetizat. Poli (n-izopropilacrilamidă) (PNIPAAm) și CPP au fost biotinilați la capetele lor terminale și co-imobilizați pe suprafața punctelor cuantice acoperite cu streptavidină (QDS-Strep) prin interacțiunea biotină-streptavidină. Și anume, sub o temperatură critică mai scăzută a soluției (LCST), lanțurile pnipaam hidratate au blocat absorbția celulară CPP. Acest efect a fost descompus atunci când LCST a fost ridicat pentru a permite fragmentelor CPP să fie expuse pe suprafața celulei, ducând la absorbția celulară QD.
