rezumat: într-un studiu de fază II, 66 de pacienți cu cancer de sân avansat (vârsta mediană 56 ani; Interval, 28 până la 75 ani) au fost tratați cu paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 perfuzat timp de 3 ore și carboplatină (Paraplatină), dozată pentru a atinge o arie sub curba concentrație-timp (ASC) de 6 mg min/mL; tratamentul a fost repetat la fiecare 3 săptămâni. Un total de 38 (58%) pacienți au primit anterior chimioterapie adjuvantă, 21 cu un regim care conține o antraciclină sau mitoxantronă (Novantronă). Începând cu luna mai 1997, au fost administrate 295 de cicluri de paclitaxel-carboplatină, 248 (84%) la doză completă. Intensitatea relativă a dozei de paclitaxel este de 0, 9 (interval, 0, 5 până la 1, 2). Dintre cei 66 de pacienți, 8 (12%) au obținut un răspuns complet și 27 (41%) un răspuns parțial, pentru o rată totală de răspuns de 53%. Toxicitatea de grad 3 până la 4 a inclus anemie (5%), leucopenie (25%), trombocitopenie (5%), greață/vărsături (7%), mialgii/artralgii (4%), reacții alergice, neurotoxicitate și infecție (2% fiecare). Alopecia a fost universală. Timpul Median până la progresie este de 8,9 luni; supraviețuirea mediană nu a fost încă atinsă. Concluzionăm că combinația de paclitaxel și carboplatină are o activitate semnificativă în cancerul de sân avansat și poate fi ușor administrată în ambulatoriu cu toxicitate gestionabilă.paclitaxelul (Taxol) este unul dintre cele mai interesante medicamente anticanceroase noi, cu o activitate clinică impresionantă în mai multe tipuri de tumori, cum ar fi cancerul ovarian, de sân, pulmonar și de cap și gât. Mai mult, o serie de studii clinice au stabilit activitatea acestui medicament la pacienții cu cancer de sân avansat, chiar și la cei tratați anterior cu antracicline.

două studii au raportat că combinația de paclitaxel și cisplatină (Platinol) este foarte eficientă în cancerul de sân avansat. Înlocuirea carboplatinei (Paraplatină) cu cisplatină permite administrarea tratamentului în ambulatoriu, chiar și la pacienții cu funcție cardiacă sau renală compromisă. Carboplatina a demonstrat, de asemenea, o activitate semnificativă la pacienții netratați cu cancer de sân avansat.

grupul nostru a publicat recent rezultatele unui studiu de fază II al combinației de paclitaxel și carboplatină în cancerul de sân avansat rezistent la antracicline. Tolerabilitatea excelentă și activitatea definită a acestei combinații ne-au determinat să efectuăm studiul de fază II prezent, evaluând utilizarea acestuia ca chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat.

pacienți și metode

criterii de includere și excludere-pentru a fi eligibili pentru studiul de față, toți pacienții au trebuit să îndeplinească toate criteriile următoare: (1) dovada histologică a cancerului de sân inoperabil, avansat local (stadiul IIIB) sau metastatic; (2) boală măsurabilă sau evaluabilă în afara zonelor iradiate anterior, cu excepția cazului în care progresia ulterioară a fost documentată; (3) starea de performanță a grupului oncologic cooperativ Estic (ECOG); (4) Vârsta 3 18 ani; (5) funcția adecvată a măduvei osoase, hepatice și renale; (5) o speranță de viață de 3 3 luni; și (6) un consimțământ informat asistat în conformitate cu politicile noastre instituționale. A fost permisă radioterapia paliativă anterioară sau terapia hormonală, dar aceasta trebuia întreruptă cu cel puțin patru săptămâni înainte de intrarea în studiu.

pacienții au fost excluși din studiu dacă au avut oricare dintre următoarele caracteristici: (1) metastaze cerebrale simptomatice; (2) antecedente anterioare sau actuale de neoplasm, cu excepția cancerului de piele nonmelanom sau a carcinomului in situ al colului uterin tratat cu intenție curativă; (3) antecedente de aritmii atriale sau ventriculare și/sau insuficiență cardiacă congestivă, chiar dacă; (4) neurotoxicitate motorie sau senzorială preexistentă de gradul 2, conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS); (5) infecție activă sau altă afecțiune medicală gravă care ar afecta capacitatea pacientului de a primi tratament de protocol; sau (6) sarcină.

evaluarea Pretratamentului a inclus un istoric medical complet, examen fizic, număr complet de celule sanguine (CBC), panou biochimic complet, electrocardiogramă, radiografie toracică, scanare osoasă, ecografie hepatică și tomografie computerizată (CT), așa cum este indicat. Numărul CBC și biochimiile au fost repetate înainte de fiecare ciclu de chimioterapie.

schema de tratament—schema de chimioterapie a constat din paclitaxel, la o doză de 175 mg/m2 perfuzată timp de trei ore, urmată imediat de carboplatină, dozată pentru a atinge o arie de sub curba concentrație-timp (ASC) de 6 mg min / mL (conform formulei Calvert). Carboplatina a fost diluată în 500 mL de soluție salină normală și administrată sub formă de perfuzie de 30 de minute. Tratamentul a fost repetat la fiecare trei săptămâni la o clinică de ambulatoriu.

toți pacienții au fost pretratați cu dexametazonă, 20 mg intramuscular cu 12 și 6 ore înainte de administrarea paclitaxelului; și maleat de dimetidină, 4 mg și cimetidină, 150 mg intravenos, ambele administrate cu 30 de minute înainte de paclitaxel. Toți pacienții au primit ondansetron (Zofran) ca tratament antiemetic.

evaluarea răspunsului tumoral— răspunsul tumoral a fost evaluat la fiecare trei cicluri dacă a fost necesară o scanare CT pentru a documenta boala măsurabilă sau evaluabilă sau după fiecare ciclu dacă examinarea clinică a fost adecvată pentru evaluarea răspunsului.

modificări ale dozei / tratamente pentru toxicitate—dozele de medicament au fost reduse dacă granulocitopenia sau trombocitopenia au fost prezente timp de 3 7 zile sau dacă au apărut neutropenie febrilă. Următoarele niveluri de dozare au fost utilizate pentru a modifica doza de paclitaxel: nivelul 0, 175 mg/m2; nivelul 1, 150 mg/m2; nivelul 2, 120 mg/m2; și nivelul 3, 100 mg/m2. Orice pacient care nu a putut tolera doza de 100 mg/m2 a fost scos din studiu. Nu a fost permisă creșterea dozei.

factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg și zi, a fost administrat la pacienții care au dezvoltat neutropenie febrilă sau al căror număr absolut de neutrofile (Nan) a scăzut la mai puțin de 1000/mL. La acești pacienți, G-CSF a fost administrat profilactic în timpul tuturor ciclurilor ulterioare.

dacă neutropenia și / sau trombocitopenia de gradul 2 au fost prezente timp de 3 7 zile (timp de două numărări consecutive la interval de 1 săptămână) în ciuda utilizării G-CSF, doza de paclitaxel a fost redusă cu o doză. În mod similar, în cazurile de neutropenie și/sau trombocitopenie de gradul 3, doza de paclitaxel a fost scăzută cu două niveluri de doză. La pacienții care au dezvoltat neutropenie febrilă cu sau fără infecție documentată și/sau sângerare severă, doza de paclitaxel a fost redusă cu trei niveluri de doză. Nan trebuia să fie de 3 1500/mL, iar numărul de trombocite de 3 100000 / mL înainte de începerea următorului ciclu de tratament.

la pacienții care au dezvoltat trombocitopenie sau granulocitopenie de grad 3 sau 4, doza de carboplatină a fost redusă astfel încât să producă o ASC de 5 sau, respectiv, 4 mg, min / mL, în toate ciclurile ulterioare. Dacă recuperarea hematologică nu a avut loc după 2 săptămâni, pacientul a fost scos din studiu.

în cazurile de mucozită de gradul 3, doza de paclitaxel a fost redusă cu o singură doză, iar cea de carboplatină a fost redusă pentru a obține o ASC de 5 mg, min/mL. La pacienții care au prezentat neurotoxicitate de gradul 4, reacții severe de hipersensibilitate, aritmii simptomatice, bloc atrioventricular de gradul doi sau trei, tratamentul a fost întrerupt și pacientul a fost scos din studiu. Criteriile de toxicitate au fost cele adoptate de OMS.

puncte finale de eficacitate—timpul până la progresie a fost calculat de la inițierea tratamentului cu paclitaxel și carboplatină până la data la care progresia bolii a fost documentată pentru prima dată, iar supraviețuirea a fost calculată de la inițierea paclitaxel-carboplatină până la data ultimului contact sau data decesului. Pacienții care nu aveau progresie sau erau în viață în ziua ultimei actualizări au fost cenzurați. Pacienții WM c $ ied de cauze probabil legate de tratament au fost considerați ca și cum ar avea progresie tumorală în momentul decesului. Timpul până la progresie și supraviețuire a fost calculat prin metoda Kaplan-Meier.

rezultate

Din ianuarie 1996 până în martie 1997, 66 de pacienți au intrat în studiu. Caracteristicile pacientului și tumorii selectate sunt prezentate în tabelul 1. Majoritatea pacienților au fost simptomatici la prezentare și au avut două sau mai multe locuri metastatice. Un total de 38 (58%) pacienți au primit anterior chimioterapie adjuvantă, dintre care 21 au fost tratați cu un regim care conține o antraciclină sau mitoxantronă (Novantronă). Intervalul median fără recăderi la acești 21 de pacienți a fost de 28 de luni (interval cuprins între 8 și 80 de luni). Intervalul fără recăderi a fost de 1 an la 4 pacienți și > 1 an la 17 pacienți.la 1 Mai 1997, 34 de pacienți au încheiat toate cele șase cicluri de tratament cu paclitaxel-carboplatină, în timp ce 10 pacienți continuă tratamentul. Motivele întreruperii tratamentului au fost progresia tumorii (17 pacienți), moartea timpurie (2 pacienți), retragerea voluntară (1 pacienți) și toxicitatea (2 pacienți). Au fost administrate în total 295 de cicluri, 248 (84%) în doză completă. Intervalul median dintre cicluri este de 21 de zile (interval, 19 până la 38 de zile). Intensitatea relativă a dozei de paclitaxel este de 0, 9 (interval, 0, 5 până la 1, 2).

până în prezent, 8 pacienți (12%; interval de încredere 95%, 4% până la 20%) au obținut un răspuns complet și 27 (41%; IÎ 95%, 29% până la 53%) un răspuns parțial, pentru o rată totală de răspuns de 53% (IÎ 95%, 41% până la 65%). Dintre cei 21 de pacienți care au primit anterior un regim chimioterapeutic adjuvant care conține antraciclină sau mitoxantronă, patru au obținut un răspuns complet și nouă un răspuns parțial la combinația de paclitaxel și carboplatină. Răspunsurile Complete au fost observate în metastazele țesuturilor moi, osoase, hepatice și pulmonare.

toxicitatea de grad 3-4 a inclus anemie (apărută la 5% dintre pacienți), leucopenie (25%), trombocitopenie (5%), greață/vărsături (7%), mialgii / artralgii (4%), reacții alergice, neurotoxicitate și infecții (2% fiecare). Alopecia a fost universală.

în mai 1997, 29 (44%) pacienți au demonstrat progresia tumorii și 8 (12%) au murit. Timpul Median până la progresia tumorii este de 8,9 luni (interval, 0,5 până la 14,6+ luni), în timp ce supraviețuirea mediană nu a fost încă atinsă.

discuție

în acest articol, descriem rezultatele preliminare ale unui studiu de fază II care evaluează combinația de paclitaxel (administrat printr-o perfuzie de 3 ore) și carboplatină la pacienții cu cancer de sân avansat. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care raportează activitatea acestui regim ca chimioterapie de primă linie în cancerul de sân avansat.

Paclitaxel a fost testat în combinație cu alte câteva medicamente în cancerul de sân avansat. Recent, a existat un interes tot mai mare în combinarea paclitaxelului cu cisplatină. Activitatea acestei combinații în cancerul ovarian îl face un regim atractiv pentru tratamentul altor malignități epiteliale, inclusiv cancerul de sân. Înlocuirea carboplatinei cu cisplatină permite administrarea tratamentului în ambulatoriu, chiar și la pacienții cu boli comordide grave care împiedică prehidratarea sau administrarea de antracicline.

rata globală de răspuns de 53% produsă de combinația de paclitaxel și carboplatină observată în studiul de față pare să fie mai mare decât cea obținută cu o doză și o schemă similară de paclitaxel cu un singur medicament în cancerul de sân avansat. Cu toate acestea, nu pot fi trase concluzii clare cu privire la superioritatea combinației față de monoterapia cu paclitaxel, deoarece nu au fost efectuate studii randomizate care să compare cele două regimuri.

o constatare interesantă a studiului nostru a fost tolerabilitatea excelentă a combinației. Toxicitatea gravă a fost observată rar, cu excepția leucopeniei, care a fost observată la un sfert din populația de pacienți. Cu toate acestea, utilizarea ulterioară a G-CSF a ameliorat acest efect secundar la majoritatea pacienților.

concluzii

studiul de față a demonstrat că asocierea paclitaxelului (administrat printr-o perfuzie de 3 ore) și carboplatină are activitate semnificativă în cancerul de sân avansat și poate fi administrată cu ușurință în ambulatoriu cu toxicitate gestionabilă, în special la pacienții la care administrarea de antracicline sau cisplatină este exclusă din cauza altor boli comorbide. Studiile randomizate care compară această combinație cu alte regimuri active în cancerul de sân avansat sunt justificate.

1. Rowinsky EK, Donehower RC: terapie medicamentoasă: Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 332: 1004-1014, 1995.

2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA și colab.: Paclitaxel ca terapie secundară și ulterioară pentru cancerul de sân metastatic: activitate independentă de răspunsul anterior al antraciclinei. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.

3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G și colab.: Paclitaxel în cancerul de sân refractar la doxorubicină sau mitoxantronă: un studiu de fază I-II de perfuzie de 96 de ore. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.

4. Gianni L, Munzone e, Capri G și colab.: Paclitaxel în cancerul de sân metastatic: Un studiu de două doze de o perfuzie de 3 ore la pacienții cu recurență a bolii după tratament anterior cu antracicline. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.

5. Gelmon KA: paclitaxel de două ori pe săptămână în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic. Semin Oncol 22 (supliment 12):117-122, 1995.

6. Wasserheit C, Frazein a, Oratz R și colab.: studiu de fază II al paclitaxelului și cisplatinei la femeile cu cancer de sân avansat: un regim activ cu neurotoxicitate limitativă. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.

7. O ‘ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Carboplatină în tratamentul cancerului de sân avansat: un studiu de fază II care utilizează un program de dozare ghidat farmacocinetic. J Clin Oncol 11:2112-2117, 1993.

8. Fountzilas G, Athanassiadis a, Kalogera-Fountzila A și colab.: Paclitaxel prin perfuzie de 3 ore și carboplatină în cancerul de sân avansat rezistent la antraciclină: un studiu de fază II realizat de grupul de Oncologie cooperativă Elenă. Eur J Cancer 33: 1893-1895, 1997.

9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M și colab.: raportarea rezultatelor tratamentului cancerului. Rac 47:207-214, 1981.

10. Kaplan EL, Meier P: Estimare neparametrică din observații incomplete. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.

11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF și colab.: ciclofosfamidă și cisplatină comparativ cu paclitaxel și cisplatină la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III și stadiul IV. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.