prevalența observată pentru fiecare dintre variabilele număr de celule CD4 și număr de încărcătură virală a fost calculată în R utilizând pachetul „msm” pentru modelare multistatală. Prevalența observată este calculată pentru fiecare stare a numărului de celule CD4 și a numărului de încărcături virale. Aceasta se face de la inițierea tratamentului (t = 0 ani) până la timpul t = 4 ani. Comparația se bazează pe stările tranzitorii bazate fie pe numărul de celule CD4, fie pe nivelurile de încărcare virală. Cu toate acestea, deoarece stările de încărcare virală sunt mai mult decât stările de numărare CD4, starea de încărcare virală 4 și starea 5 sunt combinate astfel încât să avem un număr egal de stări tranzitorii pentru ambele variabile. Rezultatele sunt prezentate în Fig. 1 de mai jos.

Compararea prevalenței CD4 și a încărcăturii virale la 4 ani după începerea tratamentului(Original). Legendă: CD4 etape: 1:- CD4 >< CD4 800, 3: – 350 < CD4 500, 4: – CD4 < 350;stari de incarcare virala:1: – VL < 50, 2: – 50 VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL< 100 000, 4:- VL 100 000

rezultate din Fig. 1 de mai sus arată o creștere a numărului de pacienți la care încărcătura virală a fost suprimată/nedetectabilă în primele 6 luni de absorbție a tratamentului. Variabilele reprezentate grafic sunt afișate în partea de jos a fiecărui grafic. Începând cu 6 luni, numărul persoanelor cu încărcătură virală suprimată a început să scadă. Acest lucru ar putea fi cauzat de pierderea supresiei virale sau a deceselor. Numărul pacienților cu număr de celule CD4 peste 800 (starea CD4 = 1) a crescut lent în timp. În 2014, Maartens și alții indică, de asemenea, că în termen de 3 luni de la ART, încărcătura virală plasmatică scade la concentrații sub limita inferioară de detectare a testelor comerciale disponibile la majoritatea oamenilor . Limita inferioară pentru acest studiu special este de 50 de copii/mL.

la inițierea tratamentului, majoritatea pacienților au avut o stare de încărcare virală egală cu 3, care este asociată cu un număr de încărcare virală cuprins între 10000 și 100000 copii / mL. După 6 luni de ART, numărul pacienților din această categorie a scăzut de la 133 la 13 și a continuat să scadă pe întreaga perioadă. Cel mai mare număr de pacienți a fost în numărul de celule CD4 categoria 4, care este definit de un număr de celule CD4 sub 350 celule/mm3. Numărul pacienților aflați în această stare a continuat să scadă pe parcursul întregii perioade, dar într-un ritm mai lent decât cel al nivelurilor numărului de încărcături virale.

efectele nivelurilor CD4 asupra intensităților de tranziție a numărului de încărcături virale

în această subsecțiune, analizăm efectele nivelurilor numărului de celule CD4 asupra intensităților de tranziție definite de încărcătura virală așa cum este definită de ecuație:

unde aij(VL) este matricea de intensitate a tranziției pentru i = 1, … , 5 stări tranzitorii definite de nivelurile de încărcare virală din celulele plasmatice și j = 1, … , 6, inktivi este matricea de intensitate a tranziției efectul log-liniar al nivelului numărului de celule CD4 asupra intensității tranziției AIJ(VL) și K = 1, … , 4 definește diferitele niveluri ale numărului de celule CD4. Pentru acest model, tranziția de la i la j unde i > j este definită ca suprimarea numărului de încărcături virale și dacă i < j, este definită ca rebound viral. Valorile k definesc imunologia pacientului astfel încât valorile mari ale k sunt asociate cu deteriorarea imună și valorile mai mici ale k sunt asociate cu recuperarea imună. \ ({\alpha}_{IJ} ^ 0\) este intensitatea tranziției de bază de la i la j . Rezultatele tranzițiilor sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos.

rezultatele din tabelul 2 de mai sus arată că ratele de supresie virală sunt mai mari decât ratele de rebound viral pentru pacienții cu HIV+ în starea 3 (încărcătura virală variind de la 10.000 până la sub 100.000 copii/ml), starea 4 (Nivel de încărcare virală cuprins între 100.000 și sub 500.000 copii/ml) și starea 5 (Nivel de încărcare virală peste 500.000 copii / ml). Dacă un pacient se află într-un nivel de încărcare virală suprimat la starea 2 (de la 50 la sub 10.000 de copii/mL), ratele de revenire virală la starea 3 sunt mai mari decât ratele supresia ulterioară a încărcăturii virale la starea 1.

pentru revenirea virală de la starea 1 (încărcătura virală nedetectabilă) la starea 2, Efectul log-liniar al nivelului numărului CD4 este pozitiv. Acest lucru indică faptul că revenirea virală de la nivelul nedetectabil crește pe măsură ce sistemul imunitar se deteriorează. Creșterea intensităților de tranziție de la 0,2685 la k = 1 la 0,5595 la k = 4 confirmă creșterea încărcăturii virale pe măsură ce sistemul imunitar se deteriorează. Deși efectele log-liniare ale nivelurilor numărului de celule CD4 asupra revenirii virale și supresiei virale din starea 2 sunt ambele pozitive, efectul asupra revenirii virale este mai mare și acest lucru crește și pe măsură ce deteriorarea sistemului imunitar. Aceasta înseamnă că un pacient poate ajunge la o încărcătură virală suprimată, dar sistemul imunitar este încă compromis (numărul de celule CD4 este încă scăzut).

când nivelul încărcăturii virale este de 3 și mai mare (încărcătură virală de 10.000 copii / mL și mai mare), ratele mortalității scad odată cu deteriorarea imunității. Ratele de mortalitate cresc odată cu deteriorarea imună pentru nivelurile de încărcare virală este sub 10.000 copii/mL. Aceasta înseamnă că, în primele faze ale absorbției tratamentului, când nivelurile de încărcare virală sunt ridicate și nivelurile de număr de CD4 sunt încă scăzute, există rate scăzute ale mortalității tranzițiilor. Decesele sunt cauzate în principal de recuperări virale din cauza unui sistem imunitar compromis.

efectele nivelurilor de încărcare virală asupra intensităților de tranziție a numărului de celule CD4

în această subsecțiune analizăm efectele nivelurilor de încărcare virală asupra intensităților de tranziție definite de numărul de celule CD4 așa cum este definit de ecuație:

unde aij(CD4) este matricea intensității tranziției pentru i = 1, … , 4 stări tranzitorii definite de nivelurile numărului de celule CD4 și j = 1, … , 5, inktivi este matricea log-efectul liniar al nivelului numărului de încărcături virale asupra intensității tranziției AIJ(CD4) și K = 1, … , 5 definește diferitele niveluri ale încărcăturii virale. Pentru acest model de tranziție unde i >j este definit ca recuperare imună și dacă i< j, este definit ca deteriorare imună. Valorile k definesc virologia pacientului astfel încât valorile mari ale k sunt asociate cu un nivel ridicat de încărcătură virală, iar valorile mai mici ale k sunt asociate cu încărcătura virală suprimată. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 de mai jos.

rezultatele din tabelul 3 arată că ratele de deteriorare imună sunt mai mici decât ratele de recuperare imună atunci când numărul de celule CD4 al unui pacient este de 500 celule/mm3 și mai jos (starea 3 și starea 4). Când nivelurile numărului de celule CD4 sunt peste 500 de celule / mm3 (stările 1 și 2), ratele de deteriorare imună sunt mai mari decât ratele de recuperare imună. Acesta este un indiciu că, la atingerea nivelurilor imunologice sigure, există anumiți factori care compromit sistemul imunitar. Este necesară investigarea în continuare a cauzei.

efectul log-liniar negativ al nivelurilor de încărcare virală asupra tranziției de la starea 1 (număr de CD4 peste 800) la starea 2 (Număr de CD4 mai mare de 500, dar mai mic sau egal cu 800 de celule / mm3) indică o reducere a deteriorării imune de la starea 1 la starea 2 pe măsură ce nivelurile de încărcare virală din plasmă cresc. Ratele mortalității din toate statele cresc odată cu creșterea nivelului de încărcare virală. Cele mai mari tranziții la deces sunt înregistrate la pacienții cu niveluri de încărcare virală peste 500.000 de copii/mL (starea 5).

efectele covariatelor asupra numărului de celule CD4 și a nivelurilor de încărcare virală

efectele covariatelor; vârsta, sexul, valoarea inițială a VL (VLBL), valoarea inițială a CD4 (CD4BL), neaderența la tratament (NA) asupra progresiei HIV / SIDA definite de variabilele dependente de timp nivelurile CD4 sau nivelurile de încărcare virală sunt evaluate în această secțiune. Modelele pentru efectele covariatelor asupra intensităților de tranziție definite de numărul de celule CD4 și încărcătura virală sunt:

și

respectiv. inquxij este efectele log-liniare ale covariatului menționat asupra intensităților de tranziție de bază \ ({q} _ {ij}^{(0)} \).

rezultatele nu arată niciun efect de gen asupra progresiei HIV pe baza nivelurilor de încărcare virală. Aceasta înseamnă că modificarea nivelurilor de încărcare virală este uniformă atât pentru bărbați, cât și pentru femei. Cu toate acestea, având în vedere variabila dependentă de timp numărul de celule CD4, efectele genului sunt destul de semnificative. Astfel, în tabelul 4 de mai jos, când numărul celulelor CD4 este sub 350 celule/mm3, masculii au șanse mai mici de recuperare imună decât femelele. Efectele sexului sunt indicate numai pentru nivelurile numărului de celule CD4. Rezultate similare pentru nivelurile de încărcare virală nu sunt prezentate, deoarece nu sunt semnificative.

rezultatele din tabelul 4 de mai sus arată că pentru pacienții în starea de boală 2, definiți fie prin nivelurile numărului de celule CD4 sau nivelurile de încărcare virală, ratele de progresie a bolii la starea 3 sunt mai mari decât ratele de recuperare de la starea 2 la starea 1. Cu toate acestea, rata de rebound viral este mai mare decât rata de deteriorare imună pentru pacienții din starea 2.

rezultatele arată, de asemenea, o reducere a supresiei încărcăturii virale de la starea 2 la starea 1 și o revenire virală crescută de la starea 2 la starea 3 pentru pacienții cu vârsta de 45 de ani și sub, comparativ cu acei pacienți cu vârsta peste 45 de ani. Opusul este valabil pentru modificările nivelului numărului de celule CD4. Acești pacienți, cu vârsta de 45 de ani și mai puțin, prezintă o recuperare imună crescută de la starea 2 la starea 1 și o supresie imună redusă de la starea 2 la starea 3. Deși pacienții tineri se confruntă cu unele provocări în suprimarea încărcăturii virale, au șanse mai mari de regenerare celulară decât omologii lor mai în vârstă.

pacienții care au inițiat tratamentul cu o încărcătură virală inițială de peste 10000 copii / mL prezintă o creștere a rebound-ului viral și, de asemenea, o creștere a deteriorării imune de la starea 2 la starea 3 și o reducere a supresiei virale și a recuperării imune de la starea 2 la starea 1. Cu toate acestea, este interesant de observat că, dacă numărul de celule CD4 al pacientului la inițierea tratamentului este de 200 celule/mm3 și mai jos, există o supresie crescută a încărcăturii virale de la starea 2 la starea 1 și o revenire virală scăzută de la starea 2 la starea 3. Acest lucru subliniază necesitatea inițierii tratamentului atunci când numărul celulelor CD4 este scăzut pentru a reduce șansele de reacție la tratament care sunt asociate cu absorbția pe termen lung a tratamentului.

pacienții cu neaderență la tratament au crescut reboundul viral de la starea 2 la starea 3 și o scădere a supresiei virale de la starea 2 la starea 1. Nerespectarea tratamentului determină o deteriorare imună crescută de la starea 2 la starea 3. Acest lucru duce, de asemenea, la o rată crescută a mortalității dintr-o stare CD4 de 3. În general, având în vedere că un pacient nu este aderent la tratament, există rate crescute de progresie a bolii decât de recuperare.

rezultatele arată, de asemenea, că decesele cauzate de starea de încărcare virală 1(încărcătura virală nedetectabilă) sunt mai mari pentru pacienții cu vârsta sub 45 de ani decât omologii lor mai în vârstă. Cu toate acestea, pentru pacienții al căror număr de celule CD4 a atins niveluri normale, tranzițiile la deces sunt mai mici la pacienții cu vârsta sub 45 de ani decât la pacienții mai în vârstă. Decesele pacienților sub 45 de ani sunt proeminente dintr-un număr de celule CD4 statele 2 și 3 comparativ cu pacienții mai în vârstă. Pentru acești pacienți cu niveluri de încărcare virală 2 și 3, opusul este adevărat, deoarece se observă tranziții mai mici la deces din acest set de date în comparație cu pacienții vârstnici. Astfel, deși pacienții cu HIV / SIDA au nevoie de mai mult timp pentru a atinge un nivel normal al numărului de celule CD4 decât timpul necesar pentru a atinge un număr de încărcătură virală suprimată, odată ce se atinge un număr normal de celule CD4, riscurile de mortalitate sunt reduse.

pacienții care au avut inițial o încărcătură virală inițială de peste 10.000 de copii / mL prezintă tranziții mai mari la deces din aproape toate stările de încărcare virală, cu excepția stării 4 și cea mai mare tranziție la deces sunt notate din starea 2. Pentru acești indivizi cu încărcătură virală inițială de bază peste 10.000 de copii / mL, aceeași tendință este, de asemenea, notabilă din toate stările numărului de celule CD4.

pacienții cu încărcătură virală suprimată care au dezvoltat reacție negativă la tratament (neaderent la tratament) prezintă tranzițiile mai mari la deces comparativ cu pacienții care nu au dezvoltat nicio formă de reacție negativă la tratament.

în subsecțiunea următoare sunt comparate parcelele de prevalență pentru cele două modele Markov, unul în care numărul CD4 este utilizat ca marker al progresiei HIV / SIDA și celălalt în care numărul încărcăturii virale este utilizat ca marker al progresiei bolii. Testul raportului de probabilitate este, de asemenea, utilizat evaluează modelele montate.

evaluarea modelelor montate

evaluarea modelelor montate se face prin compararea prevalenței procentuale așteptate cu cele observate. În Fig. 2 mai jos, comparația se bazează pe monitorizarea numărului de celule CD4.

grafic procentual de prevalență pentru covariatul progresiei HIV / SIDA definit prin numărul de celule CD4 (Original). Legendă: Stat:1= CD4 > 800, Stat2 = 500 < CD4 800, STAT3=350 < CD4 500, state4= CD4 < 350; state5 = deces

Figura 2 de mai sus arată că la inițierea tratamentului, mai mult de 90% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4 sub 200 celule/mm3 (starea 4). Pe măsură ce timpul de tratament crește, prevalența procentuală pentru pacienții din starea 4 scade exponențial până la aproape 20% după 4 ani de inițiere a tratamentului. Pentru stările CD4 1, 2 și 3, prevalența procentuală la inițiere a fost aproape de 0% și a crescut exponențial la peste 20% în starea 2 și 3 după 2 ani de tratament și ușor peste 10% pentru starea 1. Ulterior, prevalența procentuală pentru toate cele trei state a început să scadă, dar într-un ritm lent. Prevalența deceselor crește de la 0% la aproximativ 10% în primii 4 ani de tratament.

în Fig. 3 mai jos Compararea prevalenței procentuale așteptate cu prevalența procentuală observată se bazează pe nivelurile de încărcare virală.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = deces

Figura 3 arată că la inițierea tratamentului mai mult de 40% dintre pacienți erau în starea de încărcare virală 3. Această stare a avut cea mai mare prevalență procentuală la începutul tratamentului, urmată de starea 4 care a avut aproape 33%. Aproape 0% dintre pacienți au avut niveluri de încărcare virală nedetectabile (starea 1) și aceasta a crescut rapid la aproximativ 80% după 1 an de tratament. După 1,5 ani, prevalența procentuală pentru statul 1 a devenit stabilă, cu o ușoară tendință în sus și în jos. Acest lucru s-ar putea datora revenirii virale sau deceselor.

modelul montat pentru stările de încărcare virală arată o potrivire perfectă pentru toate stările. Modelul pentru statele CD4 arată o potrivire perfectă numai pentru prevalența procentuală de stat 1. Statele 2 și 3 supraestimează prevalența observată în primii 2 ani de tratament. Statul 4 subestimează observate în primii 1,5 ani de tratament up Ia. Modelul montat pentru stările CD4 prezentat în Fig. 2, subestimează prevalența procentuală de deces observată ușor pentru primii 3,5 ani, iar marja devine mai mare dincolo de 3,5 ani. În Fig. 3, modelul pentru stările de încărcare virală arată o potrivire perfectă a prevalenței morții așteptate și observate în primii 3,5 ani, dar subestimează prevalența morții observate dincolo. Astfel, modelul montat pentru stările de încărcare virală prezice mortalitatea mai bine decât modelul pentru stările CD4. Acest lucru arată că progresia HIV / SIDA pentru pacienții aflați în tratament este explicată mai bine prin modificările nivelurilor de încărcare virală decât modificările nivelurilor numărului de celule CD4.

a fost efectuat, de asemenea, un test al raportului de probabilitate pentru a compara progresia HIV / SIDA pe baza monitorizării numărului de celule CD4 cu progresia pe baza monitorizării încărcăturii virale. Rezultatele obțin o valoare p de 10 {- 4} în favoarea modelului Markov bazat pe monitorizarea încărcăturii virale. Acest lucru confirmă din nou că monitorizarea încărcăturii virale este un marker mai bun al progresiei HIV/SIDA decât numărul de celule CD4. Rezultatele sunt prezentate mai jos (tabelul 5).