și tratament

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile pacienților la momentul inițial.

Din August 2015 până în noiembrie 2016, un total de 2876 de pacienți au fost înrolați în CheckMate 227 Partea 1; dintre acești pacienți, 1739 au fost randomizați. Motivul principal al excluderii a fost neîndeplinirea criteriilor procesului. Dintre cei 1189 de pacienți care au avut un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, 396 au fost repartizați pentru a primi nivolumab plus ipilimumab, 396 pentru a primi nivolumab în monoterapie și 397 pentru a primi chimioterapie. Dintre cei 550 de pacienți cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1%, 187 au fost repartizați pentru a primi nivolumab plus ipilimumab, 177 pentru a primi nivolumab plus chimioterapie și 186 pentru a primi chimioterapie. Urmărirea minimă pentru supraviețuirea globală a fost de 29,3 luni. Sarcinile grupului de încercare sunt rezumate în figura S2 și tabelul S3. Caracteristicile pacienților au fost echilibrate între grupurile de tratament la momentul inițial (Tabelul 1 și tabelele S4 și S5).

dintre pacienții care au avut progresia bolii în timpul studiului, terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 43,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab și la 55,8% dintre cei cărora li s-a administrat chimioterapie; imunoterapia a fost administrată la 42,4% dintre cei din grupul cu chimioterapie. Datele privind durata tratamentului, numărul de doze și terapiile ulterioare în cadrul subgrupurilor PD-L1 și la toți pacienții sunt furnizate în tabelele s6, s7 și S8.

eficacitatea Nivolumab plus Ipilimumab comparativ cu chimioterapia

Figura 1.Figura 1. Supraviețuirea globală la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 tumoral de 1% sau mai mult și în subgrupuri prespecificate.

Panoul A prezintă punctul final principal al supraviețuirii globale la pacienții la care 1% sau mai mult din celulele tumorale au exprimat PD-L1 (ligand de deces programat 1) în grupul care a primit nivolumab plus ipilimumab și în grupul care a primit chimioterapie. De asemenea, sunt prezentate ratele de supraviețuire de 1 an și 2 ani în cele două grupuri. Grupul B prezintă riscul de deces conform subgrupurilor prespecificate ale pacienților din grupul A. la evaluarea stării de performanță a grupului de Oncologie cooperativă estică (ECOG), un scor de 0 indică faptul că pacientul este pe deplin activ, iar un scor de 1 indică faptul că pacientul este restricționat în activitate fizică intensă, dar ambulator. Riscul relativ stratificat pentru populația totală este prezentat cu un interval de încredere (IÎ) de 97,72%. CNS denotă sistemul nervos central.

la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, durata mediană a supraviețuirii globale a fost de 17.1 luni (interval de încredere 95%, 15,0-20,1) cu nivolumab plus ipilimumab și 14,9 luni (IÎ 95%, 12,7-16,7) cu chimioterapie (P=0,007) (figura 1a). Ratele de supraviețuire globală la 1 an și 2 ani au fost de 62,6% și, respectiv, 40,0% pentru nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu 56,2% și, respectiv, 32,8% pentru chimioterapie. Rata supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab decât în rândul celor cărora li s-a administrat chimioterapie, dar ipoteza pericolelor proporționale nu a fost îndeplinită. Rata de risc pentru deces de 0,79 (97.Interval de încredere 72%, 0, 65 până la 0, 96) (tabelul S2) oferă o estimare generală a beneficiului și trebuie interpretată în contextul formei curbelor, care se caracterizează prin beneficiu inițial tranzitoriu de supraviețuire cu chimioterapie, urmat de beneficiu pe termen lung cu nivolumab plus ipilimumab. Supraviețuirea globală în majoritatea subgrupurilor a favorizat nivolumab plus ipilimumab (figura 1b); excepțiile au fost pacienții cu metastaze hepatice și cei care nu au fumat niciodată. Rezultatele analizei supraviețuirii fără progresie au favorizat, de asemenea, nivolumab plus ipilimumab față de chimioterapie (Fig. S3).

Figura 2.Figura 2. Supraviețuirea globală la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 tumoral mai mic de 1% și la toți pacienții.

este prezentată durata mediană a supraviețuirii globale la pacienții din grupul care a primit nivolumab plus ipilimumab și din grupul care a primit chimioterapie în rândul celor care au avut un nivel de Expresie PD-L1 tumoral mai mic de 1% (Panel a) și printre cei din populația totală (Panel B). De asemenea, sunt prezentate ratele de supraviețuire de 1 an și 2 ani în cele două grupuri.

am evaluat în continuare nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu chimioterapia, într-o analiză descriptivă prespecificată a pacienților cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1% și la toți pacienții din studiu. La pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1%, durata mediană a supraviețuirii globale a fost mai lungă cu nivolumab plus ipilimumab (17,2 luni; IÎ 95%, 12,8-22,0) decât cu chimioterapie (12,2 luni; IÎ 95%, 9,2-14,3), cu un risc relativ de deces de 0,62 (IÎ 95%, 0,48-0,78) (figura 2a). Acest beneficiu a fost observat în majoritatea subgrupurilor (Fig. S4). Ratele de supraviețuire globală la 2 ani au fost de 40,4% pentru nivolumab plus ipilimumab și 23,0% pentru chimioterapie.

dintre toți pacienții din studiu, indiferent de nivelul expresiei PD-L1, durata mediană și rata supraviețuirii globale au fost mai mari în rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab decât în rândul celor cărora li s-a administrat chimioterapie, cu o durată de 17,1 luni (IÎ 95%, 15,2-19,9) și, respectiv, 13,9 luni (IÎ 95%, 12,2-15,1) și o rată a supraviețuirii globale de 40,1% și, respectiv, 29,7%, la 2 ani (figura 2b); beneficiul supraviețuirii globale a fost consecvent în majoritatea subgrupurilor (Fig. S5). Beneficiile pentru nivolumab plus ipilimumab în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie, rata de răspuns obiectiv și durata răspunsului au fost, de asemenea, observate la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1% și la toți pacienții din studiu (Fig. S6 și S7 și tabelul S9).

puncte finale secundare în testarea ierarhică

eficacitatea Nivolumab plus Ipilimumab comparativ cu monoterapia cu Nivolumab și Nivolumab plus chimioterapie

contribuția ipilimumab a fost evaluată într-o analiză a nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu monoterapia cu nivolumab, la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult (Fig. S3) și la cei cu un nivel de Expresie PD-L1 de 50% sau mai mult (Fig. S9 și tabelul S9). La pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, rata supraviețuirii globale la 2 ani a fost de 40.0% cu nivolumab plus ipilimumab și 36,2% cu nivolumab în monoterapie. La pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 de 50% sau mai mult, rata globală de supraviețuire pe 2 ani a fost de 48,1% și, respectiv, 41,9%. Procentul de pacienți care au avut un răspuns complet la nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu monoterapia cu nivolumab, a fost de 5,8% și, respectiv, 3,0% în rândul pacienților cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult și de 8,8% și, respectiv, 4,7% în rândul celor cu un nivel de Expresie PD-L1 de 50% sau mai mult. Durata mediană a răspunsului a fost de 23, 2 luni (IÎ 95%, 15, 2 până la 32.2) cu nivolumab plus ipilimumab și 15, 5 luni (IÎ 95%, 12, 7 până la 23, 5) cu nivolumab în monoterapie la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult; la cei cu un nivel de Expresie PD-L1 de 50% sau mai mult, durata mediană a răspunsului a fost de 31, 8 luni (IÎ 95%, 18, 7 până la neatins) și, respectiv, 17, 5 luni (IÎ 95%, 13, 5 până la 31, 0).

am evaluat, de asemenea, beneficiul nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu nivolumab plus chimioterapie, la pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1% (Fig. S6). Rata de răspuns obiectiv a fost de 27.3% cu nivolumab plus ipilimumab și 37,9% cu nivolumab plus chimioterapie. La 2 ani, rata globală de supraviețuire a fost de 40,4% și, respectiv, 34,7%. Durata mediană a răspunsului a fost mai lungă cu nivolumab plus ipilimumab decât cu nivolumab plus chimioterapie (18,0 luni față de 8,3 luni).

efectul expresiei PD-L1 și povara mutațională a tumorii

Figura 3.Figura 3. Risc de deces în funcție de nivelul de Expresie al tumorii PD-L1 și de sarcina mutațională a tumorii.

este prezentat riscul de deces în rândul pacienților care au primit nivolumab plus ipilimumab și la cei care au primit chimioterapie în funcție de nivelul de Expresie al tumorii PD-L1, sarcina mutațională a tumorii (mut) sau ambele în grupuri randomizate prespecificate sau în grupuri exploratorii. Raportul de risc pentru grupul cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult este prezentat cu un interval de încredere de 97,72%; sunt prezentate ratele de risc stratificate pentru toți pacienții și cei cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult.

a fost observat un beneficiu de supraviețuire generală cu nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu chimioterapia, indiferent de subgrupul de nivel de Expresie PD-L1. Analiza exploratorie a pragurilor suplimentare de Expresie PD–L1 care sunt utilizate în prezent pentru selectarea monoterapiei anti-PD-1 a arătat un beneficiu mai variabil (Figura 3). Dintre cei 679 de pacienți (58.2%) la care a fost evaluată sarcina mutațională tumorală, s-a observat un grad similar de beneficiu global de supraviețuire la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab, indiferent dacă au avut o povară mutațională tumorală mare sau o povară mutațională tumorală mică (10 vs. <10 mutații pe megabază, respectiv), în ciuda observației anterioare a supraviețuirii îmbunătățite fără progresie la pacienții cu o povară mutațională tumorală mare.11

combinarea celor doi biomarkeri cheie (nivelul expresiei PD-L1 și sarcina mutațională a tumorii) nu a identificat un subgrup care a avut o magnitudine crescută a beneficiului cu nivolumab plus ipilimumab în comparație cu chimioterapia, deși dimensiunile eșantionului devin mai modeste în aceste analize. De exemplu, beneficiul supraviețuirii globale pentru nivolumab plus ipilimumab, comparativ cu chimioterapia, la pacienții cu un nivel ridicat de Expresie PD-L1 (50%) și o sarcină mutațională tumorală ridicată a fost similar cu cel al pacienților cu un nivel scăzut de Expresie PD-L1 (<1%) și o sarcină mutațională tumorală scăzută (Figura 3 și Fig. S10).

siguranță

Tabelul 2.Tabelul 2. Evenimente Adverse legate de tratament la toți pacienții cărora li s-a administrat Nivolumab plus Ipilimumab sau chimioterapie.

datele privind evenimentele adverse pentru toți pacienții cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab sau chimioterapie sunt prezentate în tabelul 2. Frecvența evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 care au fost determinate de investigator ca fiind legate de tratamentul din studiu a fost similară în grupul căruia i s-a administrat nivolumab plus ipilimumab și în grupul căruia i s-a administrat chimioterapie (32,8% față de 36,0%). Evenimentele adverse grave legate de tratament, de orice grad, au fost mai frecvente la nivolumab plus ipilimumab decât la chimioterapie (24,5% față de 13,9%), la fel ca și evenimentele adverse legate de tratament care au dus la întreruperea tratamentului (18,1% față de 9.1%). Cele mai frecvente evenimente adverse selectate legate de tratament, de orice grad, cu o cauză imunologică potențială, în grupul care a primit nivolumab plus ipilimumab au fost reacțiile cutanate (la 34,0% dintre pacienți) și evenimentele endocrine (la 23,8%) (tabelul S10). Decesele legate de tratament au apărut la 8 pacienți cărora li s-a administrat nivolumab plus ipilimumab și la 6 pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie (Tabelul 2). Evenimentele adverse care au fost asociate cu nivolumab plus ipilimumab și chimioterapie în funcție de nivelul expresiei PD-L1 au fost similare cu evenimentele adverse din populația totală (tabelul S11), au fost în concordanță cu cele din studiile anterioare,10,11 și incidența nu a crescut cu o urmărire mai lungă.11

dintre cei 391 de pacienți care au avut un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mult și care au fost tratați cu nivolumab în monoterapie, evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au apărut la 76 de pacienți (19.4%), iar evenimentele adverse legate de tratament de orice grad au dus la întreruperea tratamentului la 48 de pacienți (12,3%). Două decese legate de tratament au avut loc în grupul tratat cu nivolumab în monoterapie.

dintre pacienții cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1%, au fost raportate mai puține evenimente adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament sau evenimente adverse grave cu nivolumab plus ipilimumab (27,0% cu evenimente adverse și 16,2% cu evenimente adverse grave) decât cu nivolumab plus chimioterapie (55,8% și, respectiv, 19,2%). În acest subgrup, au apărut 3 decese legate de tratament în grupul care a primit nivolumab plus ipilimumab și 4 în grupul care a primit nivolumab plus chimioterapie.