și tratament

dintre cei 582 de pacienți care au fost randomizați, 287 au fost tratați cu nivolumab și 268 au fost tratați cu docetaxel. Cinci pacienți din grupul cu nivolumab și 22 din grupul cu docetaxel nu au primit medicamentul de studiu atribuit (Fig. S1 în apendicele suplimentar). Urmărirea minimă pentru supraviețuirea globală a fost de 13,2 luni.

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile inițiale, factorii de stratificare și terapia anterioară.

vârsta medie a pacienților a fost de 62 de ani. Majoritatea pacienților au avut un scor ECOG de performanță-status de 1, au avut cancer în stadiul IV și au fost fumători actuali sau foști (Tabelul 1 și tabelul S1 din apendicele suplimentar). Caracteristicile inițiale au fost echilibrate între grupurile de tratament, cu ușoare dezechilibre între grupuri în procentajul pacienților de sex masculin și al pacienților cu vârsta sub 65 de ani.

s-au administrat în medie 6 doze (între 1 și 52) de nivolumab și 4 doze (între 1 și 23) de docetaxel. Dintre pacienții din grupul nivolumab, 83% au primit cel puțin 90% din intensitatea dozei planificate. Dintre pacienții din grupul cu docetaxel, 66% au primit cel puțin 90% din intensitatea dozei planificate. Cel puțin o întârziere a dozei a apărut la 39% dintre pacienții din grupul tratat cu nivolumab și la 37% dintre cei din grupul tratat cu docetaxel. Majoritatea întârzierilor din grupul tratat cu nivolumab (117 din 219 cicluri ) și din grupul tratat cu docetaxel (99 din 147 cicluri ) au durat 7 zile sau mai puțin; 45% din întârzierile din grupul tratat cu nivolumab și 46% din cele din grupul tratat cu docetaxel s-au datorat evenimentelor adverse. Un total de 26% dintre pacienții din grupul tratat cu docetaxel a necesitat reducerea dozei.

la momentul analizei intermediare, 15% dintre pacienții din grupul tratat cu nivolumab și niciun pacient din grupul tratat cu docetaxel continuau tratamentul (tabelul S2 din apendicele suplimentar). Ulterior, terapia sistemică împotriva cancerului a fost administrată de 42% dintre pacienții din grupul tratat cu nivolumab și de 50% dintre cei din grupul tratat cu docetaxel. În grupul tratat cu nivolumab, 23% dintre pacienți au primit docetaxel ulterior; 2% dintre pacienții din grupul cu docetaxel au primit imunoterapie ulterioară (tabelul S3 din apendicele suplimentar).

eficacitate

supraviețuire generală

Figura 1.Figura 1. Supraviețuirea globală, durata răspunsului și supraviețuirea fără progresia bolii.

datele se bazează pe o blocare a bazei de date din 18 martie 2015. Analizele privind supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresia bolii au inclus toți pacienții care au suferit randomizare. Panoul A prezintă curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală. Simbolurile indică observații cenzurate, iar liniile orizontale ratele supraviețuirii globale la 1 an. Panoul B prezintă caracteristicile răspunsului și progresiei bolii, evaluate de investigator, în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.1. Barele indică supraviețuirea fără progresie. Săgețile indică răspunsul continuu în momentul cenzurării datelor. Panoul C prezintă curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie, care a fost definită ca timpul de la randomizare până la data primului eveniment documentat de progresie a tumorii, deces sau ultima evaluare a tumorii care ar putea fi evaluată înainte de terapia ulterioară (data cenzurării datelor). Simbolurile indică observații cenzurate, iar liniile orizontale ratele de supraviețuire fără progresie la 1 an.

supraviețuirea globală a fost semnificativ mai mare cu nivolumab decât cu docetaxel (figura 1a). La momentul analizei intermediare (monitorizare minimă pentru supraviețuirea globală, 13.2 luni), supraviețuirea globală mediană a fost de 12,2 luni (interval de încredere 95%, 9,7-15,0) cu nivolumab și 9,4 luni (IÎ 95%, 8,1-10,7) cu docetaxel, reprezentând un risc de deces cu 27% mai mic cu nivolumab (risc relativ, 0,73; IÎ 96%, 0,59-0,89; P=0,002). Rata globală de supraviețuire la 1 an a fost de 51% (IÎ 95%, 45 până la 56) cu nivolumab și de 39% (IÎ 95%, 33 până la 45) cu docetaxel.

Figura 2.Figura 2. Efectul tratamentului asupra supraviețuirii globale, conform subgrupului.

datele se bazează pe o blocare a bazei de date din 18 martie 2015. Ratele de risc pentru deces nu au fost calculate pentru subgrupurile care au inclus un grup de tratament cu mai puțin de 10 pacienți, inclusiv alte linii de tratament (1 pacient din grupul tratat cu nivolumab), scorul de performanță-Status al Grupului Oncologic cooperativ Estic (ECOG) neraportat (1 în grupul tratat cu docetaxel) și statutul necunoscut de fumat (3 în grupul tratat cu nivolumab și 3 în grupul tratat cu docetaxel). Performanța ECOG-scorurile de stare variază de la 0 la 5, cu numere mai mari care indică o dizabilitate mai mare; un scor de 0 nu indică simptome și 1 simptome ușoare. Subgrupul de pacienți cu un scor de performanță-status ECOG de 1 a inclus 1 pacient din grupul cu docetaxel care a avut un scor de 1 la screening, care a îndeplinit criteriile de eligibilitate, dar scorul său s-a înrăutățit după randomizare din cauza efuziunii pericardice de gradul 3. În ziua 1 de tratament, scorul său ECOG performance-status a fost 3. Acest pacient a fost inclus în analizele noastre, deoarece a fost supus randomizării și a făcut parte din populația cu intenție de tratament. EGFR denotă receptorul factorului de creștere epidermică și omologul oncogen viral al sarcomului de șobolan KRAS Kirsten.

ratele de risc în analiza supraviețuirii globale au favorizat nivolumab în majoritatea subgrupurilor de pacienți prespecificate; excepțiile au fost subgrupurile de pacienți cărora li s-a administrat terapie de linia a treia (66 de pacienți), cei care au trăit în restul regiunii geografice mondiale, care a inclus America de Sud, Asia și Australia (98), cei cu metastaze ale sistemului nervos central (68), cei care nu au fumat niciodată (118) și cei cu status pozitiv pentru mutația EGFR (82) (Figura 2 și Fig. S2 în apendicele suplimentar).

cu urmărire suplimentară (minim, 17.2 luni), supraviețuirea globală mediană a fost de 12,2 luni (IÎ 95%, 9,7-15,1) cu nivolumab și 9,4 luni (IÎ 95%, 8,1-10,7) cu docetaxel, reprezentând un risc de deces cu 28% mai mic cu nivolumab (risc relativ, 0,72; IÎ 95%, 0,60-0,88; P<0,001) (fig. S3 în apendicele suplimentar). La 18 luni, rata supraviețuirii globale a fost de 39% (IÎ 95%, 34 până la 45) cu nivolumab și de 23% (IÎ 95%, 19 până la 28) cu docetaxel.

răspuns obiectiv

Tabelul 2.Tabelul 2. Răspunsul tumoral cu Nivolumab comparativ cu Docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar non–mic cu celule non-scuamoase avansate.

rata răspunsului obiectiv confirmat a fost semnificativ mai mare cu nivolumab decât cu docetaxel (19% față de 12% , P=0, 02) (Tabelul 2 și Fig. S4 în apendicele suplimentar). Timpul median până la Răspuns a fost de 2,1 luni (interval 1,2-8,6) în grupul tratat cu nivolumab și de 2,6 luni (interval 1,4-6,3) în grupul tratat cu docetaxel (Tabelul 2 și figura 1b). Durata mediană a răspunsului în grupul tratat cu nivolumab a fost de 17,2 luni (interval cuprins între 1,8 și 22.6+), iar durata mediană a răspunsului în grupul tratat cu docetaxel a fost de 5,6 luni (interval cuprins între 1,2+ și 15,2+ ).

supraviețuire fără progresia bolii

supraviețuirea mediană fără progresia bolii a fost de 2,3 luni (IÎ 95%, 2,2-3,3) în grupul tratat cu nivolumab și de 4,2 luni (IÎ 95%, 3,5-4,9) în grupul tratat cu docetaxel (figura 1C). Rata supraviețuirii fără progresia bolii la 1 an a fost de 19% (IÎ 95%, 14 până la 23) cu nivolumab și 8% (IÎ 95%, 5 până la 12) cu docetaxel, iar rata de risc pentru progresia bolii sau deces a fost de 0,92 (IÎ 95%, 0,77 până la 1,1; P=0,39) (figura 1C). Ratele de risc din analiza supraviețuirii fără progresie au favorizat numeric nivolumab în majoritatea subgrupurilor prespecificate, cu excepția subgrupurilor de pacienți cărora li s-a administrat terapie de linia a treia, a celor din restul regiunii geografice Mondiale, a celor care nu au fumat niciodată, a celor cu o mutație KRAS nedetectată (123 de pacienți) și a celor cu status pozitiv pentru mutația EGFR (Fig. S5 în apendicele suplimentar).

Un total de 71 de pacienți din grupul tratat cu nivolumab (24%) au continuat tratamentul după progresia inițială, dintre care 16 (23%) au prezentat un model neconvențional de beneficiu. Caracteristicile pacienților care au fost tratați după progresia bolii, inclusiv modificarea sarcinii tumorale în timp, sunt prezentate în figura S6 și tabelul S4 din apendicele suplimentar.

expresia PD-L1

dintre cei 582 de pacienți care au suferit randomizare, 455 (78%) au avut Expresie PD-L1 cuantificabilă. Ratele expresiei PD-L1 au fost echilibrate între cele două grupuri (tabelul S5 din apendicele suplimentar). La momentul analizei intermediare, un test de interacțiune a sugerat o asociere predictivă puternică între expresia PD-L1 și rezultatul clinic la toate nivelurile de Expresie pentru toate punctele finale de eficacitate (tabelul S6 din apendicele suplimentar).

Nivolumab a fost asociat cu supraviețuirea globală mai lungă și supraviețuirea fără progresia bolii (Fig. S7 în apendicele suplimentar) și rate de răspuns obiective mai mari (tabelul S5 în apendicele suplimentar) decât docetaxel la nivelurile de Expresie PD-L1 prespecificate de 1% sau mai mari, 5% sau mai mari și 10% sau mai mari. Supraviețuirea fără progresia bolii în toate subgrupurile PD-L1 prespecificate, pe baza datelor din sistemul de blocare a bazei de date pentru analiza intermediară, este prezentată în figura S8A din apendicele suplimentar. Supraviețuirea globală conform nivelului de Expresie PD-L1, pe baza datelor din 2 iulie 2015, blocarea bazei de date, este prezentată în figura S8B din apendicele suplimentar; diferența de supraviețuire generală între cele două grupuri de studiu în rândul pacienților ale căror tumori au exprimat PD-L1 a fost încă evidentă cu urmărire suplimentară. Durata mediană a răspunsului a fost mai lungă cu nivolumab decât cu docetaxel pentru toate nivelurile de Expresie PD-L1 (tabelul S5 din apendicele suplimentar).

siguranță

Tabelul 3.Tabelul 3. Evenimente Adverse legate de tratament raportate la cel puțin 10% dintre pacienții tratați cu Nivolumab sau Docetaxel.

frecvențele evenimentelor adverse de orice grad și de orice cauză au fost similare în cele două grupuri, dar au fost raportate mai puține evenimente adverse de grad 3 sau 4 cu nivolumab decât cu docetaxel (tabelul S7 din apendicele suplimentar). Evenimentele adverse legate de tratament au fost scăzute în severitate la nivolumab și au fost mai puțin frecvente la nivolumab decât la docetaxel (69% față de 88% dintre pacienți au avut evenimente de orice grad și 10% față de 54% au avut evenimente de gradul 3 sau 4) (Tabelul 3 și tabelul S8 din apendicele suplimentar). Cele mai frecvent raportate evenimente adverse legate de tratament, de orice grad, în grupul tratat cu nivolumab au fost oboseala (la 16% dintre pacienți), greața (la 12%), scăderea apetitului alimentar (la 10%) și astenia (la 10%). Cele mai frecvent raportate evenimente adverse legate de tratament, de orice grad, în grupul tratat cu docetaxel au fost neutropenia (la 31% dintre pacienți), oboseala (la 29%), greața (la 26%) și alopecia (la 25%). Evenimentele adverse grave legate de tratament au fost mai puțin frecvente în grupul tratat cu nivolumab decât în grupul tratat cu docetaxel (7% față de 20% dintre pacienți au prezentat evenimente de orice grad și 5% față de 18% au prezentat evenimente de gradul 3 sau 4) (tabelul S9 din apendicele suplimentar).

cel mai frecvent raportat (int.2.5% dintre pacienți) evenimentele adverse selectate legate de tratament de orice grad au fost erupții cutanate (la 9% dintre pacienții din grupul nivolumab și 3% dintre cei din grupul docetaxel), prurit (la 8% și, respectiv, 1%), eritem (la 1% și, respectiv, 4%), diaree (la 8% și, respectiv, 23%), hipotiroidism (la 7% dintre pacienții din grupul nivolumab și niciunul din grupul docetaxel), creșterea nivelului de alanin aminotransferază (la 3% și, respectiv, 1%), creșterea nivelului de aspartat aminotransferază (în 3% și, respectiv, 1%), reacția legată de perfuzie (în 3% și, respectiv, 3%) și pneumonita (în 3% și <1%, respectiv) (tabelul S10 din apendicele suplimentar). Între categorii, timpul median până la debutul evenimentelor adverse selectate legate de tratament, de orice grad, în grupul tratat cu nivolumab a variat între 0, 9 și 31, 1 săptămâni (tabelul S11 din apendicele suplimentar).

dintre pacienții care au prezentat un eveniment advers select legat de tratament în orice categorie (tabelul S11 din apendicele suplimentar), 11 până la 70% au fost tratați cu agenți imunomodulatori (în general glucocorticoizi), conform ghidurilor specificate în protocol. Între categorii, 44 până la 100% din evenimentele adverse selectate legate de tratament s-au remis, timpul median până la remitere variind între 0, 1 și 12, 1 săptămâni (tabelul S11 din apendicele suplimentar). Timpul median până la rezolvarea endocrinopatiilor selectate legate de tratament nu a fost atins, deoarece nu se aștepta ca o parte din aceste evenimente să se rezolve. Frecvențele evenimentelor adverse legate de tratament, ale evenimentelor adverse grave și ale evenimentelor adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu medicamentul de studiu au fost similare la subgrupurile de pacienți cu un nivel de Expresie PD-L1 de 1% sau mai mare și la cei cu un nivel de Expresie PD-L1 mai mic de 1% (Tabelul S12 din apendicele suplimentar).

întreruperea medicamentului de studiu din cauza evenimentelor adverse legate de tratament a apărut mai puțin frecvent cu nivolumab decât cu docetaxel (la 5% față de 15% dintre pacienți) (tabelele S13 și S14 din apendicele suplimentar). Cel mai frecvent eveniment advers legat de tratament care a dus la întreruperea tratamentului a fost pneumonita în grupul tratat cu nivolumab (la 1% dintre pacienți) și oboseala în grupul tratat cu docetaxel (la 3%).

un deces în fiecare dintre cele două grupuri de tratament a fost evaluat de investigator ca fiind legat de tratament. Un pacient din grupul tratat cu nivolumab a decedat din cauza encefalitei (care a fost raportată înainte de blocarea bazei de date, dar cauzalitatea a fost modificată după blocarea bazei de date), iar un pacient din grupul tratat cu docetaxel a decedat din cauza neutropeniei febrile.