TEXT

gena CHD1 codifică o proteină de remodelare a cromatinei dependentă de ATP exprimată omniprezent, care reglează deschiderea cromatinei și joacă un rol în transcriere (rezumat de Pilarowski și colab., 2018).

gena murină ‘chromodomain helicase ADN-binding protein-1’ (Chd1) a fost izolată de Delmas și colab. (1993) într-o căutare a proteinelor care leagă un element promotor ADN. Prezența domeniilor cromo (modificator de organizare a cromatinei) și a unui domeniu helicază/ATPază legat de SNF2 a dus la speculații că această genă reglează structura cromatinei sau transcrierea genei. Woodage și colab. (1997) a clonat și caracterizat 3 noi gene umane legate de gena chd1 a șoarecelui, denumită CHD1, CHD2 (602119) și CHD3 (602120). Chd1 uman codifică o proteină prezisă de 1.709 aminoacizi care împărtășește 95,5% identitate cu polipeptida chd1 de șoarece de 1.711 aminoacizi. Examinarea bazelor de date de secvență a relevat mai multe gene înrudite, dintre care majoritatea nu erau cunoscute a fi similare cu chd1 de șoarece, producând un total de 12 gene CHD foarte conservate din organisme la fel de diverse precum drojdia și mamiferele. Regiunea majoră a variației secvenței se află în partea C-terminală a proteinelor, o regiune cu activitate de legare a ADN-ului la șoarece Chd1. Deleția țintită a genei unice CHD a Saccharomyces cerevisiae a demonstrat că tulpinile de deleție au fost mai puțin sensibile decât tipul sălbatic la efectul citotoxic al 6-azauracilului. Această constatare a sugerat Woodage și colab. (1997) că oprirea transcripțională îmbunătățită la locurile de pauză ale ARN polimerazei II din cauza epuizării bazinului de nucleotide induse de 6-azauracil a fost redusă în tulpina de deleție și că drojdia CHD1 a inhibat transcripția. Această observație, împreună cu rolurile cunoscute ale altor proteine cu domenii helicază/ATPază legate de cromo sau SNF2, au sugerat că modificarea expresiei genelor de către genele CHD ar putea apărea prin modificarea structurii cromatinei, care ar putea modifica accesul aparatului transcripțional la șablonul ADN cromozomial.

saga de drojdie (SPT-Ada-gcn5 acetiltransferază) și SLIK (asemănătoare SAGA) sunt 2 complexe de pălării multisubunitare foarte omoloage și conservate, care acetilează preferențial histonele H3 (vezi 602810) și H2B (vezi 609904) și histona deubiquitinată H2B. Pray-Grant și colab. (2005) a identificat proteina de remodelare a cromatinei Chd1 ca o componentă a SAGA și SLIK. Constatările lor au indicat că 1 din cele 2 cromodomenii ale Chd1 interacționează în mod specific cu marca lys4 metilată pe histona H3 care este asociată cu activitatea transcripțională. Mai mult, complexul SLIK a arătat o acetilare îmbunătățită a unui substrat metilat, iar această activitate a fost dependentă de un cromodomain funcțional de legare a metilului, atât in vitro, cât și in vivo.

Flanagan și colab. (2005) a descris structura aranjamentului tandem al cromodomenelor CHD1 umane și interacțiunile sale cu cozile histonice. Spre deosebire de proteinele HP1 (vezi 604478) și Polycomb (vezi 602770) care utilizează cromodomenii unice pentru a se lega de cozile H3 ale histonei metilate respective, cele 2 cromodomenii ale CHD1 cooperează pentru a interacționa cu 1 coadă H3 metilată. Flanagan și colab. (2005) a arătat că cromodomenele duble chd1 umane vizează coada histonei H3 lizină-4-metilată (H3K4me), un semn distinctiv al cromatinei active. Recunoașterea metilamoniului implică 2 reziduuri aromatice, nu cușca aromatică cu 3 reziduuri utilizată de cromodomenele proteinelor HP1 și Polycomb. Mai mult, inserțiile unice din chromodomain 1 din CHD1 blochează locul așteptat al legării cozii H3 văzut în HP1 și Polycomb, direcționând în schimb legarea H3 la o canelură la joncțiunea interchromodomain.

Gaspar-Maia și colab. (2009) a demonstrat că factorul de remodelare a cromatinei Chd1 este necesar pentru a menține cromatina deschisă a celulelor stem embrionare pluripotente de șoarece. Chd1 este o proteină euchromatină care se asociază cu promotorii genelor active, iar reglarea în jos a Chd1 duce la acumularea de heterocromatină. Celulele stem embrionare cu deficit de Chd1 nu mai sunt pluripotente, deoarece sunt incapabile să dea naștere la endoderm primitiv și au o înclinație ridicată pentru diferențierea neuronală. Mai mult, Chd1 este necesar pentru reprogramarea eficientă a fibroblastelor la starea de celule stem pluripotente. Gaspar-Maia și colab. (2009) a concluzionat că Chd1 este esențial pentru cromatina deschisă și pluripotența celulelor stem embrionare și pentru reprogramarea celulelor somatice la starea pluripotentă.

Zhao și colab. (2017) a căutat să identifice genele sintetice-esențiale în cancer: cele care sunt șterse ocazional în unele tipuri de cancer, dar sunt aproape întotdeauna reținute în contextul unei deficiențe specifice de supresor tumoral. Ei au susținut că astfel de gene esențiale sintetice ar fi ținte terapeutice în cancerele care prezintă deficiențe specifice supresoare tumorale. În plus față de interacțiunile sintetice-letale cunoscute, această abordare a descoperit factorul de legare a ADN-ului helicazei cromatinei CHD1 ca o genă esențială sintetică presupusă în cancerele cu deficit de PTEN (601728). În cancerele de prostată și de sân cu deficit de PTEN, epuizarea CHD1 a suprimat profund și specific proliferarea celulelor, supraviețuirea celulelor și potențialul tumorigen. Din punct de vedere mecanic, PTEN funcțional stimulează fosforilarea mediată de gsk3-beta (605004) a domeniilor degron CHD1, care promovează degradarea CHD1 prin calea beta-TrCP (BTRC; 603482)-mediată de ubiquitinare-proteazom. În schimb, deficitul de PTEN are ca rezultat stabilizarea CHD1, care la rândul său angajează Trimetil lizină – 4 histonă H3 (H3K4me3; vezi 602810) modificare pentru a activa transcrierea rețelei genetice PROTUMORIGENE TNF (191160)-NF-kappa-B (vezi 164011). Zhao și colab. (2017) au concluzionat că studiul lor a identificat o nouă cale PTEN în cancer și a oferit un cadru pentru descoperirea țintelor care pot fi urmărite în cancerele care prezintă deficiențe specifice supresoare tumorale.

Woodage și colab. (1997) a cartografiat gena chd1 umană la 5q15-q21 prin screeningul PCR al Bibliotecii CEPH YAC.

la 5 fete fără legătură cu sindromul Pilarowski-Bjornsson (PILBOS; 617682), Pilarowski și colab. (2018) au identificat mutații heterozigote missense în gena CHD1 (vezi, de exemplu, 602118.0001-602118.0004). Ei au identificat o mutație heterozigotă în CHD1 la o altă fată cu o tulburare de neurodezvoltare, dar ea a purtat și mutații bialelice, probabil patogene în gena WDR62 (613583) și, prin urmare, nu a fost studiată în continuare. Toți pacienții au fost identificați prin studii de secvențiere a întregului exom și prin colaborarea cu alți cercetători prin baza de date GeneMatcher. Cei 5 pacienți rămași au avut mutații care afectează pierderea unei arginine, iar mai multe dintre mutații au fost localizate în regiuni importante din punct de vedere structural. Celulele derivate de la unul dintre pacienți au prezentat o creștere globală a unei modificări închise a cromatinei (H3K27me3) comparativ cu celulele de control, sugerând că mutația a avut efecte funcționale. La ceilalți pacienți nu s-au efectuat studii funcționale in vitro și studii asupra celulelor pacientului. Autorii au identificat 3 pacienți descriși anterior în sondaje mari ale persoanelor cu autism care au avut mutații de novo missense (L1016V și R1203Q) și nonsens (Leu1517fsTer) în gena CHD1; cu toate acestea, informațiile fenotipice furnizate în aceste rapoarte au fost limitate. A fost raportat un pacient suplimentar cu o deleție care cuprinde gena RGMB (612687) și cea mai mare parte a genei CHD1, dar acest copil nu a avut anomalii de neurodezvoltare. Pilarowski și colab. (2018) a concluzionat că mutațiile missense în gena CHD1 pot provoca defecte de neurodezvoltare printr-un efect dominant-negativ, mai degrabă decât prin haploinsuficiență.