TEXT

gena CAV1 codifică caveolin-1, o proteină integrală de membrană abundentă în endoteliu și alte celule din plămâni. Este componenta principală a invaginațiilor asemănătoare balonului ale membranei plasmatice cunoscute sub numele de caveolae (rezumat de Austin și colab., 2012).

Glenney (1992) a clonat și secvențiat un caveolin care codifică ADNc uman din plămân. El a observat o asemănare izbitoare a secvenței cu proteina de transport a veziculelor VIP21 (vezi Kurzchalia și colab., 1992). Scherer și colab. (1996) a revizuit literatura despre caveolin. Structural, caveolina poate fi împărțită în 3 regiuni distincte: un domeniu hidrofil citosolic n-terminal, o regiune care se întinde pe membrană și un domeniu hidrofil C-terminal. Domeniul C-terminal suferă palmitoilație (s-acilare) pe 3 reziduuri de cisteină, sugerând că atât regiunea care acoperă membrana, cât și domeniul C-terminal al caveolinei sunt asociate cu membrana. Ei au afirmat că caveolina poate funcționa ca o proteină de schelă pentru organizarea și concentrarea anumitor molecule care interacționează cu caveolina în membranele caveolae.

gena CAV1 este tradusă ca o proteină de lungime întreagă de 178 aminoacizi în izoforma SA Alfa. Folosind studii imunohistochimice, Austin și colab. (2012) a constatat că CAV1 este exprimat în principal pe suprafața celulei endoteliale a arterelor pulmonare, cu o anumită colorare în citoplasma celulelor endoteliale.

Caveolae (‘peșterile mici’) sunt specializări ale membranei plasmatice prezente în majoritatea tipurilor de celule. Scherer și colab. (1996) a remarcat că acestea sunt cele mai vizibile în adipocite unde reprezintă până la 20% din suprafața totală a membranei plasmatice. Moleculele de semnal orientate citoplasmatic sunt concentrate în aceste structuri, inclusiv proteine heterotrimerice de legare a nucleotidelor de guanină (proteine G; vezi 600239), kinaze asemănătoare Src (vezi 124095), protein kinază c-alfa (176960) și Gtpaze legate de Ras (vezi 139150). Localizarea caveolară a moleculelor de semnalizare poate oferi o bază compartimentară pentru integrarea anumitor evenimente de semnalizare transmembranară.

Engelman și colab. (1998) a revizuit genetica moleculară a familiei de gene caveolin. Ei au comparat organizarea genomică a genelor CAV1, CAV2 (601048) și CAV3 (601253). Gena CAV1 conține 3 exoni, în timp ce gena CAV2 umană conține 2 exoni. Limita ultimului exon al CAV1 și CAV2 sunt analoage, sugerând că au apărut prin duplicarea genelor. CAV3 specific muscular este conservat, atât la nivelul secvenței, cât și la nivelul contextului cromozomial, între șoarece și om. Caveolinele cu asemănări de secvență cu cav1 și CAV2 umane există în C. elegans.

Ghorpade și colab. (2018) a arătat că obezitatea la șoareci stimulează hepatocitele să sintetizeze și să secrete dipeptidil peptidaza-4 (DPP4; 102720), care acționează cu factorul plasmatic Xa (vezi 613872) pentru a inflama macrofagele țesutului adipos. Reducerea expresiei dpp4 în hepatocite a suprimat inflamația țesutului adipos visceral și rezistența la insulină; cu toate acestea, un efect similar nu a fost observat în cazul inhibitorului dpp4 administrat oral sitagliptin. Inflamația și rezistența la insulină au fost, de asemenea, suprimate prin reducerea expresiei caveolin-1 sau PAR2 (600933) în macrofagele țesutului adipos; aceste proteine mediază acțiunile DPP4 și, respectiv, factorul Xa. Ghorpade și colab. (2018) a concluzionat că hepatocitele dpp4 promovează inflamația țesutului adipos visceral și rezistența la insulină în obezitate și că direcționarea acestei căi poate avea beneficii metabolice distincte de cele observate cu inhibitori dpp4 orali.

Scherer și colab. (1995) a arătat că cav murin codifică 1 ARNm, dar 2 izoforme caveolin care diferă cu aproximativ 3 kD. Ei au numit 2 izoforme alfa – și beta-caveolin. Alfa-caveolina conține reziduuri 1-178; metionina-32 acționează ca un loc intern de inițiere a traducerii pentru a forma beta-caveolina mai scurtă. Autorii au declarat că ambele izoforme de caveolin sunt direcționate către caveolae, formează homooligomeri și interacționează cu proteinele G. Cu toate acestea, alfa – și beta-caveolina presupun o distribuție subcelulară distinctă, dar suprapusă, în celulele intacte și numai beta-caveolina este fosforilată pe reziduurile de serină in vivo. Aceste constatări au sugerat autorilor că coexpresia alfa – și beta-caveolinei într-o singură celulă poate fi utilizată pentru a genera cel puțin 2 subpopulații distincte de caveolae care pot fi reglate diferențiat de o serin kinază specifică asociată caveolinei.

Scherer și colab. (1996) a constatat că reziduurile 82-101 de caveolin-1 murin au suprimat funcțional activitatea Gtpazei bazale a proteinelor g heterotrimerice purificate, în timp ce regiunea corespunzătoare a caveolin-2 (Care este identică cu 30%) a avut un efect stimulator.

precaut și colab. (1998) a arătat că caveolin-1 funcționează ca un adaptor de membrană pentru a lega subunitatea integrin alfa (vezi 603963) la tirozin kinaza FYN (137025). La ligarea integrinei, FYN este activat și se leagă, prin domeniul său SH3, de SHC (600560). SHC este ulterior fosforilat la tirozina – 317 și recrutează GRB2 (108355). Această secvență de evenimente este necesară pentru a cupla integrinele la Calea Ras-ERK și pentru a promova progresia ciclului celular.

în plus față de rolul mutațiilor în CAV3 în distrofia musculară a membrelor, Engelman și colab. (1998) a analizat cultura celulară și descoperirile biochimice sugerând că diferențele ereditare în interacțiunea dintre caveoline și partenerii lor pot duce și la alte condiții. Ei au analizat dovezile că CAV1 este o genă supresoare a tumorii și un regulator negativ al Cascadei kinazei Ras-p42/44 MAP. Pierderea analizei heterozigozității implică 7q31.1 în patogeneza mai multor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul mamar, ovarian, de prostată și colorectal, precum și sarcoamele uterine și leiomioamele. Yang și colab. (1998) a găsit niveluri crescute de caveolin-1 asociate cu metastaza ganglionilor limfatici în cancerul de prostată (176807), crescând posibilitatea ca CAV1 să acționeze și ca oncogen. Deoarece cea mai apropiată genă cunoscută de CAV1 este protooncogena MET (164860), totuși, această constatare poate reflecta pur și simplu coamplificarea CAV1 împreună cu MET. MET a fost identificat și clonat pentru prima dată ca o genă asociată metastazelor (Giordano și colab., 1989).

Tahir și colab. (2001) a demonstrat că expresia caveolin-1 este semnificativ crescută în cancerul de prostată uman primar și metastatic după terapia de ablație androgenă. Ei au arătat, de asemenea, că caveolina-1 este secretată de celulele cancerului de prostată insensibile la androgeni și că această secreție este reglată de hormoni steroizi. Rezultatele lor generale au stabilit caveolin-1 ca factor autocrin/paracrin care este asociat cu cancerul de prostată insensibil la androgeni. Ei au sugerat că caveolin-1 ar putea fi o țintă terapeutică în cazul cancerului de prostată.

Engelman și colab. (1998) a analizat rolul caveolelor și caveolinelor în semnalizarea insulinei și, prin urmare, rolul lor posibil în diabet. Ei au revizuit, de asemenea, rolul caveolae și caveoline în procesarea peptidei amiloide a-beta (APP; 104760) în creier și, prin urmare, rolul lor posibil în boala Alzheimer.

Engelman și colab. (1998) a remarcat că caveolinele împărtășesc cu alți factori de schele capacitatea de a lega mai multe componente ale unei căi de semnalizare. Existența unor astfel de factori permite în mod clar celulei un control mai strict al activării și reprimării semnalizării decât ar fi posibil dacă toți jucătorii ar difuza liber în întreaga citoplasmă. Schelele permit, de asemenea, integrarea căilor de transducție a semnalului în module distincte, astfel încât acestea să reducă probabilitatea unei discuții încrucișate nediscriminatorii între căi distincte. O nouă clasă de mutații ale bolii poate ieși la lumină în care cauza principală a tulburării este eșecul unei proteine reglatoare de a interacționa corect cu factorii de schele.

Din studii pe celule endoteliale aortice bovine cultivate, Feron și colab. (1999) date derivate care au stabilit un nou mecanism pentru afectarea indusă de colesterol a producției de oxid nitric prin modularea abundenței caveolinei în celulele endoteliale. Ei au sugerat că acest mecanism poate participa la patogeneza disfuncției endoteliale și la efectele proaterogene ale hipercolesterolemiei.

PrPc, izoforma celulară, nepatogenă a proteinei prionice (PrP; 176640), este o glicoproteină omniprezentă exprimată puternic în neuroni. Mouillet-Richard și colab. (2000) a folosit modelul de diferențiere neuronală murină 1c11 pentru a căuta transducția semnalului dependentă de PrPc prin reticulare mediată de anticorpi. Ei au observat cuplarea dependentă de caveolin-1 a PrPc la tirozin kinaza FYN. Mouillet-Richard și colab. (2000) a sugerat că clatrinul (vezi 118960) ar putea contribui, de asemenea, la această cuplare.

Ohnuma și colab. (2004) a demonstrat că CD26 (102720) se leagă de domeniul schelei CAV1 pe celulele care prezintă antigen. Legarea are loc cu ajutorul reziduurilor 201-226 ale CD26, împreună cu situsul catalitic serinic la poziția 630. Pe monocite care exprimă antigene de toxoid tetanic (TT), interacțiunea CD26-CAV1 a dus la fosforilarea CAV1, activarea NFKB (vezi 164011) și reglarea în sus a CD86 (601020). Reducerea expresiei CAV1 a inhibat reglarea ascendentă mediată de CD26 a CD86 și a abrogat îmbunătățirea mediată de CD26 a proliferării celulelor T induse de TT. Ohnuma și colab. (2004) a concluzionat că interacțiunea CD26-CAV1 joacă un rol în reglarea ascendentă a CD86 pe monocitele încărcate cu antigen și angajarea ulterioară a CD86 cu CD28 pe celulele T, ducând la activarea celulelor T specifice antigenului.

Hovanessian și colab. (2004) a identificat un motiv conservat de legare CAV1 în învelișul transmembranar al virusului imunodeficienței umane (HIV) glicoproteina gp41. Analiza imunoprecipitare a arătat că gp41 și peptide sintetice care conțin motivul de legare CAV1 legat CAV1. Anticorpii de iepure la peptidele sintetice au inhibat infecția limfocitelor T de către izolatele primare HIV. Hovanessian și colab. (2004) a remarcat că anticorpii la peptide sunt rare la persoanele infectate cu HIV și a propus că peptidele pot fi utile ca vaccin universal epitop cu celule B sau ca agenți imunoterapeutici. Pelkmans și Zerial (2005) au explorat rolul kinazelor în dinamica caveolae. Ei au descoperit că caveolae funcționează folosind principii diferite de traficul clasic cu membrană. În primul rând, fiecare strat caveolar conține un număr stabilit (1 ‘cuantic’) de molecule caveolin-1. În al doilea rând, caveolele sunt fie depozitate ca în structurile multicaveolare staționare la membrana plasmatică, fie suferă cicluri continue de fisiune și fuziune cu membrana plasmatică într-un volum mic sub suprafață, fără a demonta stratul caveolar. În al treilea rând, un mecanism de comutare schimbă caveolae de la acest ciclu localizat la transportul citoplasmatic pe distanțe lungi. Pelkmans și Zerial (2005) au identificat 6 kinaze care reglează diferite etape ale ciclului caveolar. Observațiile lor au relevat noi principii în traficul de caveolae și au sugerat că proprietățile dinamice ale caveolae și competența lor de transport sunt reglementate de diferite kinaze care funcționează la mai multe niveluri.

Yamamoto și colab. (2006) a prezentat dovezi că LRP6 (603507) este internalizat cu caveolin în liniile celulare umane și că componentele acestei căi endocitare sunt necesare pentru internalizarea indusă de WNT3A (606359) a LRP6 și pentru acumularea de beta-catenină (CTNNB1; 116806). Datele au sugerat că WNT3A declanșează interacțiunea LRP6 cu caveolina și promovează recrutarea axinei (AXIN1; 603816) la lrp6 fosforilat de GSK3B (605004) și că caveolina inhibă astfel legarea beta-cateninei de AXINĂ. Yamamoto și colab. (2006) a concluzionat că caveolina joacă roluri critice în inducerea internalizării LRP6 și activarea căii WNT/beta-catenină.

folosind analize microarray, imunohistochimice, RT-PCR și imunoblot, Wang și colab. (2006) a constatat că expresia CAV1 a fost semnificativ redusă în țesutul pulmonar și în KRT19 (148020)-celule epiteliale pozitive, dar nu în CD31 (PECAM1; 173445)-celule endoteliale pozitive, la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică (IPF; 178500) comparativ cu grupurile de control. Transferul Cav1 la șoareci a suprimat IPF indus de bleomicină. Tratamentul fibroblastelor pulmonare umane cu TGFB (190180) a scăzut ARNm CAV1 și expresia proteinelor. CAV1 a suprimat producția de matrice extracelulară indusă de TGFB (ECM) prin calea JNK (MAPK8; 601158) și a modulat semnalizarea SMAD (de exemplu, SMAD3; 603109) de către fibroblaste. Wang și colab. (2006) a concluzionat că CAV1 inhibă producția de molecule ECM de către fibroblaste și a sugerat că poate fi o țintă terapeutică pentru pacienții cu IPF.

Trajkovski și colab. (2011) a demonstrat că expresia microARN-urilor miR103 (613187) și miR107 (613189) este reglată în sus la șoarecii obezi. Reducerea la tăcere a miR103 și miR107 a dus la îmbunătățirea homeostaziei glucozei și a sensibilității la insulină. În schimb, creșterea funcției miR103 / 107 fie în ficat, fie în grăsime a fost suficientă pentru a induce homeostazia glucozei afectată. Trajkovski și colab. (2011) a identificat caveolin-1, un regulator critic al receptorului de insulină (INSR; 147670), ca genă țintă directă a miR103/107. Ei au demonstrat că caveolin-1 este reglat în sus la inactivarea miR103/107 în adipocite și că acest lucru este concomitent cu stabilizarea receptorului de insulină, semnalizare îmbunătățită a insulinei, scăderea dimensiunii adipocitelor și absorbția crescută a glucozei stimulată de insulină. Trajkovski și colab. (2011) au concluzionat că descoperirile lor au demonstrat importanța centrală a miR103/107 pentru sensibilitatea la insulină și au identificat un nou obiectiv pentru tratamentul diabetului de tip 2 și a obezității.

proteinele care conțin un domeniu F-BAR, cum ar fi PACSIN2 (604960), reglează dinamica membranei și îndoirea. Senju și colab. (2011) a constatat că supraexprimarea domeniului PACSIN2 F-BAR în celulele HeLa a modificat localizarea CAV1 și a provocat invaginații ale membranei plasmatice asemănătoare ochiurilor. Domeniul izolat F-BAR Al PACSIN2 a legat capătul N al CAV1 mai puternic decât PACSIN2 de lungime întreagă. Senju și colab. (2011) a stabilit că o interacțiune intramoleculară între domeniile SH3 și F-BAR ale PACSIN2 a fost autoinhibitorie și că CAV1 a întrerupt această interacțiune. În plus față de legarea CAV1, domeniul F-BAR Al PACSIN2 a legat simultan membrana plasmatică și a indus tubularea membranei. Eliminarea PACSIN2 în celulele HeLa prin ARN interferent mic a redus numărul de invaginații CAV1-pozitive, a crescut diametrul gâturilor caveolae, a crescut adâncimea caveolae și a interferat cu recrutarea dinaminei-2 (DNM2; 602378) pentru fisiunea caveolae.

folosind diverse metode, Lanciotti și colab. (2012) a constatat că MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrophin (vezi 601017), caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) și AQP4 (600308) asamblate într-un complex Multiprotein asociat Na, K-ATPase. În liniile celulare de astrocite de șobolan și uman, acest complex de Na,K-ATPază a mediat creșterea calciului citosolic indusă de umflare și recuperarea volumului ca răspuns la stresul hiposmotic. MLC1 asociat direct cu Na, K-ATPază beta-1 subunitate (ATP1B1; 182330) și expresia membranei plasmatice a MLC1 a fost necesară pentru asamblarea complexului Na, K-ATPază. TRPV4 a fost necesar pentru afluxul de calciu, iar AQP4 a fost recrutat în complex în urma stresului hiposmotic.

genele care codifică caveolina murină-1 și -2 sunt colocalizate în regiunea A2 a cromozomului 6 de șoarece (Engelman și colab., 1998). De pește, Engelman și colab. (1998) a cartografiat CAV1 și CAV2 la cromozomul 7q31.1-q31.2. (CA)n microsatelit repeat marker analiza clonelor genomice CAV a indicat faptul că acestea conțin markerul D7S522, situat la 7q31.1. Astfel, Engelman și colab. (1998, 1998) a demonstrat că cele 2 gene umane se mapează într-o regiune de synteny conservată cu murin 6-A2. Gena CAV3 umană mapează la 3p25, corespunzând regiunii mouse-ului 6-E1.

lipodistrofie generalizată congenitală, tip 3

la o femeie de 20 de ani, născută din părinți Brazilieni consanguini, cu lipodistrofie generalizată congenitală de tip 3 (CGL3; 612526) fără mutație în genele care codifică seipin (606158) sau AGPAT2 (603100), Kim și colab. (2008) a identificat o mutație homozigotă de terminare prematură în CAV1 (601047.0001). Mutația a afectat atât izoformele alfa și beta CAV1, cât și expresia CAV1 ablată în fibroblastele pielii. Kim și colab. (2008) a selectat CAV1 ca genă candidată datorită implicării sale în semnalizarea insulinei și homeostazia lipidică. CAV1 este o componentă structurală cheie a caveolae cu membrană plasmatică, iar șoarecii cu deficit de Cav1 prezintă pierderi progresive de țesut adipos și rezistență la insulină. Mutațiile CAV1 nu au fost găsite la 3 pacienți suplimentari cu tulburare care nu au avut mutații seipin sau AGPAT2.

lipodistrofie parțială familială, Tip 7

la un tată și fiică cu lipodistrofie parțială familială Tip 7 (FPLD7; 606721), Cao și colab. (2008) a identificat o mutație trunchiată heterozigotă în gena CAV1 (601047.0004). Nu s-au găsit mutații ale secvenței de codificare în alte 4 gene asociate lipodistrofiei. Gena CAV1 a fost aleasă pentru studiu, deoarece modelele de șoarece cu deficit de Cav1 prezintă unele caracteristici similare (Razani și colab., 2002). Fenotipul neurologic mai sever la fiică a sugerat că alți factori, fie genetici, fie nongenetici, pot modula severitatea fenotipului. Un pacient fără legătură cu lipodistrofie parțială fără constatări oculare sau neurologice a avut o mutație heterozigotă-88delC în regiunea netradusă 5-prime a genei CAV1, cu un efect potențial asupra cadrului de citire. Cei 2 probanzi au fost stabiliți dintr-o cohortă de 60 de pacienți cu lipodistrofie parțială care au fost examinați pentru mutații CAV1.

la 2 pacienți fără legătură cu FPLD7, Garg și colab. (2015) au identificat mutații trunchiate heterozigote de novo în gena CAV1 (Q142X; 601047.0005 și F160X; 601047.0006). Fibroblastele pacienților au prezentat o expresie semnificativ redusă a CAV1 comparativ cu grupul de control, dar nu au existat diferențe în numărul sau morfologia caveolelor comparativ cu grupul de control.

hipertensiune pulmonară primară 3

la membrii afectați ai unei familii de 3 generații cu hipertensiune pulmonară primară dominantă autosomală-3 (PPH3; 615343), Austin și colab. (2012) a identificat o mutație trunchiată heterozigotă în gena CAV1 (601047.0002). Mutația, care a fost identificată prin secvențierea întregului exom și confirmată prin secvențierea Sanger, a fost segregată cu tulburarea din familie și nu a fost găsită în mai multe baze de date mari de control exom sau 1.000 de controale potrivite etnic. Mai mulți membri ai familiei neafectați au purtat, de asemenea, mutația, indicând o penetrare incompletă. Vârsta la diagnostic a variat de la 4 la 67 de ani, iar generațiile ulterioare au prezentat debutul mai devreme al tulburării. Nivelurile de proteine CAV1 au fost scăzute la fibroblastele pacienților comparativ cu grupurile de control. Secvențierea acestei gene la 260 de pacienți suplimentari cu tulburare a identificat o mutație trunchiată de novo (601047.0003) la 1 pacient cu debut în copilărie, sugerând că este o cauză rară a PPH. Țesutul pulmonar al pacientului a prezentat o scădere a expresiei CAV1. Austin și colab. (2012) a sugerat că ambele mutații pot perturba ancorarea caveolelor la membrana plasmatică. Șoarecii knockout Cav1 dezvoltă hipertensiune pulmonară (Drab și colab., 2001; Zhao și colab., 2002; Zhao și colab., 2009), susținând patogenitatea variantelor identificate de Austin și colab. (2012). Constatările au evidențiat importanța caveolelor în homeostazia vasculaturii pulmonare.

asociații în așteptarea confirmării

la o femeie de 3 ani cu aspect progeroid neonatal, lipodistrofie, hipertensiune pulmonară, cutis marmorata, dificultăți de hrănire și eșec de a prospera, Schrauwen și colab. (2015) au identificat mutații heterozigote în genele CAV1, AGPAT2 și LPIN1 (605518), toate jucând un rol important în biosinteza triacilglicerolului în țesutul adipos.

prin perturbarea vizată a caveolin-1, Drab și colab. (2001) a generat șoareci care nu aveau caveolae. Absența acestei organelle a afectat semnalizarea oxidului nitric și a calciului într-un sistem cardiovascular, provocând aberații în relaxarea dependentă de endoteliu, contractilitatea și menținerea tonusului miogen. În plus, plămânii șoarecilor knockout au prezentat îngroșarea septurilor alveolare cauzate de proliferarea necontrolată a celulelor endoteliale și fibroză, ducând la limitări fizice severe la șoarecii cu caveolin-1 perturbați. Astfel, Drab și colab. (2001) a concluzionat că caveolin-1 și caveolae joacă un rol fundamental în organizarea mai multor căi de semnalizare în celulă.

prin recombinare omoloagă, Razani și colab. (2001) a creat Cav1-șoareci nuli care erau viabili și fertili. În țesuturile și fibroblastele embrionare cultivate de la șoarecii Cav1-nul, au observat o lipsă de formare a caveolelor, degradarea și redistribuirea Cav2, defecte în endocitoza albuminei (un ligand caveolar) și un fenotip hiperproliferativ. În celulele endoteliale pulmonare, autorii au observat septuri alveolare îngroșate și hipercelularitate și o creștere a numărului de receptori ai factorului de creștere endotelial vascular (191306)-celule endoteliale pozitive. Șoarecii Cav1-null au prezentat intoleranță la exerciții fizice în comparație cu colegii de gunoi wildtype într-un test de înot. Prin măsurarea răspunsului fiziologic al inelelor aortice la diverși stimuli, Razani și colab. (2001) a stabilit că șoarecii cu deficit de Cav1 au prezentat răspunsuri anormale de vasoconstricție și vasorelaxare. Ei au observat că eNOS (NOS3; 163729) activitatea a fost reglată în sus la animalele Cav1-null, iar această activitate ar putea fi tocită de un inhibitor specific NOS. Razani și colab. (2001) a concluzionat că expresia Cav1 este necesară pentru a stabiliza produsul proteic Cav2, pentru a media endocitoza caveolară a liganzilor specifici, pentru a regla negativ proliferarea anumitor tipuri de celule și pentru a asigura inhibarea tonică a activității eNOS în celulele endoteliale.

Razani și colab. (2002) a constatat că șoarecii Cav1-null mai în vârstă aveau greutăți corporale mai mici și erau rezistenți la obezitatea indusă de dietă în comparație cu tipul sălbatic. Adipocitele de la șoarecii Cav1-null nu aveau membrane caveolae. La început, lipsa Cav1 a afectat selectiv doar tamponul de grăsime al glandei mamare feminine și a dus la o ablație aproape completă a stratului de grăsime hipodermică. Odată cu vârsta, a existat o decompensare sistemică în acumularea de lipide, rezultând tampoane de grăsime mai mici, diametru redus al celulelor adipocite și parenchim adipos alb slab diferențiat/hipercelular. Studiile de laborator au arătat că șoarecii Cav1-null au avut niveluri severe de trigliceride și acizi grași liberi, deși nivelurile de insulină, glucoză și colesterol au fost normale. Fenotipul corpului slab și defectele metabolice observate la acești șoareci au sugerat un rol pentru CAV1 în homeostazia lipidică sistemică in vivo. pentru a investiga semnificația in vivo a caveolinelor la mamifere, Zhao și colab. (2002) a generat șoareci deficienți în gena Cav1 și a arătat că, în absența sa, nu s-au observat structuri caveolae în mai multe tipuri de celule non-musculare. Deși șoarecii homozigoți-nuli au fost viabili, examenul histologic și ecocardiografia au identificat un spectru de caracteristici ale cardiomiopatiei dilatate în camera ventriculară stângă a inimii cu deficit de Cav1, incluzând un diametru mărit al camerei ventriculare, peretele posterior subțire și scăderea contractilității. Aceste animale au avut, de asemenea, hipertrofie ventriculară dreaptă marcată, sugerând o creștere cronică a presiunii arterei pulmonare. Măsurarea directă a presiunii arterei pulmonare și analiza histologică au arătat că șoarecii homozigoți-nuli au prezentat hipertensiune pulmonară, care ar fi putut contribui la hipertrofia ventriculului drept. În plus, pierderea Cav1 a dus la o creștere dramatică a nivelurilor sistemice de oxid nitric. Zhao și colab. (2002) a furnizat dovezi in vivo că caveolina-1 este esențială pentru controlul nivelurilor sistemice de oxid nitric și a funcției cardiopulmonare normale.

Zhao și colab. (2009) a arătat că Remodelarea vasculară pulmonară și hipertensiunea pulmonară la șoarecii Cav1 -/- au rezultat din activitatea Nos3 crescută. Tratamentul șoarecilor Cav1 – / – fie cu un absorbant de superoxid, fie cu un inhibitor NOS a inversat fenotipul. La șoarecii Cav1 -/ -, activarea Nos3 a dus la afectarea activității Pkg (PRKG1; 176894) prin nitrarea tirozinei, iar supraexprimarea Pkg a contracarat hipertensiunea pulmonară la șoarecii Cav1 -/ -. Examinarea țesutului pulmonar de la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară a evidențiat o activitate NOS3 crescută, scăderea expresiei CAV1 și creșterea nitrării tirozinei a PKG cu creșterea compensatorie concomitentă a expresiei PKG, recapitulând observațiile la șoareci.

în timpul leziunilor vasculare, proliferarea și migrarea celulelor musculare netede conduc la formarea neointimei, care este inhibată de monoxidul de carbon (CO), un produs secundar al activității heme oxigenazei-1 (HMOX1; 141250). Kim și colab. (2005) a constatat că inhibarea hiperplaziei intimale de către CO într-un model de leziune vasculară la șobolan a implicat o expresie îmbunătățită a Cav1 în mușchiul neted vascular printr-o cascadă de semnalizare care implică cGMP și P38 MAPK (MAPK14; 600289). CO nu a reușit să inhibe proliferarea celulară în absența expresiei Cav1.

Yu și colab. (2006) a constatat că ligarea arterei carotide externe stângi timp de 14 zile pentru a reduce fluxul sanguin a redus diametrul lumenului arterelor carotide de la șoarecii de tip sălbatic. La șoarecii Cav1-nul, scăderea fluxului sanguin nu a redus diametrul lumenului, ci a crescut paradoxal grosimea peretelui și proliferarea celulară. În arterele carotide izolate sub presiune, dilatarea mediată de flux a fost semnificativ redusă în arterele Cav1-nule comparativ cu cele ale șoarecilor de tip sălbatic. Această afectare ca răspuns la flux a fost salvată prin reconstituirea Cav1 în endoteliu. Yu și colab. (2006) a concluzionat că Cav1 endotelial și caveolae sunt necesare atât pentru mecanotransducția rapidă, cât și pe termen lung în vasele de sânge intacte.

Fernandez și colab. (2006) a constatat că șoarecii Cav1-null au prezentat regenerare hepatică afectată și supraviețuire scăzută după hepatectomie parțială. Hepatocitele au prezentat o acumulare dramatic redusă a picăturilor de lipide și nu au avansat prin ciclul de diviziune celulară. Tratamentul șoarecilor Cav1-nul cu glucoză, care este un substrat energetic predominant în comparație cu lipidele, a crescut drastic supraviețuirea și a restabilit progresia ciclului celular. Astfel, Fernandez și colab. (2006) a concluzionat că caveolin-1 joacă un rol crucial în mecanismele care coordonează metabolismul lipidic cu răspunsul proliferativ care apare în ficat după leziuni celulare.