TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul corneei fragile-1 (BCS1) este cauzat de mutația homozigotă a genei ZNF469 (612078) pe cromozomul 16q24.

sindromul corneei fragile (BCS) se caracterizează prin sclere albastre, ruptura corneei după traume minore, keratoconus sau keratoglobus, hiperelasticitatea pielii și hipermobilitatea articulațiilor (Al-Hussain și colab., 2004). Este clasificat ca o formă de sindrom Ehlers-Danlos (Malfait și colab., 2017).

eterogenitatea genetică a sindromului corneei fragile

sindromul corneei fragile-2 (BCS2; 614170) este cauzată de mutația genei PRDM5 (614161) pe cromozomul 4q27.

tipul cifoscoliotic al sindromului Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400) a fost la un moment dat separat în EDS VIA (cu deficit de lizil hidroxilază) și EDS VIB (cu activitate normală a lizil hidroxilazei). Denumirea EDS VIB a fost apoi considerată a include sindromul corneei fragile. O altă entitate numită anterior EDS VIB este acum cunoscută sub numele de tipul musculocontractural al EDS (601776), cauzată de mutația genei CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) a descris o soră și un frate, născut din părinți prim-veri, cu sclere albastre și cornee fragile. Sora a fost observată că are sclere albastre la naștere, iar la vârsta de 2 ani, ea a prezentat o cornee dreaptă ruptă după o cădere minoră. Reparația nu a reușit și ochiul a fost enucleat. Un an mai târziu, ea a prezentat o ruptură a corneei stângi, din nou după o ușoară traumă indirectă. Rana s-a închis cu succes în timp, dar ochiul a devenit ulterior amaurotic, probabil din cauza detașării retinei; în plus, diametrul corneei acestui ochi a fost considerabil mai mare decât în mod normal (14 mm). Fratele ei mai mic a fost, de asemenea, remarcat că are sclere extrem de albastre, iar examinarea oculară la vârsta de 1 lună a arătat diametre corneene de 11 mm, mai adânci decât camera anterioară normală și miopie de 10 dioptrii. La vârsta de 1 an, diametrele corneei au fost de 12 mm cu curbură normală, iar examinarea lămpii cu fantă sub anestezie a arătat o cornee foarte subțire care avea aproximativ o treime din grosimea normală, cu o cameră anterioară mai adâncă decât cea normală. Fundi au fost normale, și nu a existat nici o dovadă de discuri excavate. El a suferit o fractură a humerusului distal la naștere, dar examinarea cu raze X a arătat o densitate osoasă normală și nu au mai apărut fracturi. Examinarea microscopică a ochiului enucleat al surorii a arătat că subțierea corneei a fost localizată la membrana Bowman și substantia propria, pe care Bertelsen (1968) a remarcat că sunt de origine mezodermică precum sclera; grosimea membranei Descemet și a endoteliului nu a fost afectată. Subțierea corneei și a sclerei sa datorat în parte unui număr redus de lamele și, în parte, unei reduceri a grosimii lamelelor individuale, care conținea, de asemenea, o cantitate excesivă de fibre reticulare. Epiteliul cornean a avut un număr normal de straturi celulare. Bertelsen (1968) a concluzionat că acest fenotip a reprezentat disgeneza mezodermică. Părinții, 2 surori și un frate aveau ochi normali fără miopie. Sibii afectați nu au prezentat semne de sindrom Marfan (vezi 154700) sau sindrom Ehlers-Danlos și nu a existat istoric familial de fragilitate osoasă.

Stein și colab. (1968) a raportat corneea fragilă asociată cu sclera albastră la 2 frați evrei Tunisieni cu părinți consanguini, indicând moștenirea autosomală recesivă. Hyams și colab. (1969) a raportat un băiat evreu Tunisian afectat, care ar fi putut fi legat de pacienții lui Stein și colab. (1968) pentru că cele două familii provin din același oraș din Tunisia.’Badtke (1941) a raportat 2 surori, născute din părinți consanguini, cu sclere albastre și keratoconus din Tirolul de Sud. Tucker (1959) a raportat tulburarea la un frate și o soră cu părinți primari, iar Arkin (1964) a descris un băiat de 17 ani afectat. Caracteristicile includ sclere albastre; cornee mare, tulbure, subțire, bombată, observată de la începutul vieții și imitând buphthalmos, dar însoțită de presiune intraoculară normală; fragilitatea corneei cu ruptură repetată; anomalii dentare oarecum asemănătoare cu cele ale osteogenezei imperfecte; înclinație anormală la fractura oaselor; degete lungi, subțiri, hiperextensibile; și hernie. Cazurile Tunisiene ale lui Stein și colab. (1968) și Hyams și colab. (1969) avea părul roșu, o constatare suficient de neobișnuită în acest grup pentru a sugera autorilor că face parte din sindrom. În keratoglobus subțierea corneei este generalizată sau în periferie, în timp ce în keratoconus este în principal centrală.

Greenfield și colab. (1973) a raportat 2 sibs afectați cu părinți primari.

Judisch și colab. (1976) a studiat 2 frați cu fragilitas oculi și alte anomalii și a găsit o activitate normală a lizil hidroxilazei, distingând astfel tulburarea de EDS VIA. Cadle și colab. (1985) a studiat 3 surori cu fenotip EDS VI, dar lizil hidroxilază normală și caracteristica suplimentară a macrocefaliei. La revizuire sa concluzionat că cele 2 sibs raportate de Judisch și colab. (1976) a avut și macrocefalie, iar Cadle și colab. (1985) a sugerat că macrocefalia și fenotipul EDS VI a fost o entitate recesivă.

Ticho și colab. (1980) a descris un frate și o soră, în vârstă de 16 și 8 ani, cu părul roșu, sclera albastră, keratoglobus uniform și cornee extrem de subțire, cu mai multe leucomate din perforațiile spontane anterioare. Nu s-au găsit manifestări sistemice, iar examinările de sânge au fost normale. Cei 3 frați și părinții lor, veri primari de origine evreiască tunisiană, aveau părul întunecat și nu aveau anomalii ale ochilor.

Zlotogora și colab. (1990) au identificat 2 grupuri de pacienți cu sindromul corneei fragile. Primul grup, compus din 5 familii de origine evreiască tunisiană, a fost caracterizat de părul roșu la toți indivizii afectați. În al doilea grup, 9 familii din diferite origini etnice au arătat o distribuție normală a culorii părului la persoanele afectate. Zlotogora și colab. (1990) a sugerat că locusul genei poate fi strâns legat de locusul unei gene responsabile de culoarea părului, cu dezechilibru de legătură la evreii Tunisieni.

Royce și colab. (1990) a descris corneea fragilă și sclerele albastre în asociere cu părul roșu la fiica de 4 ani a părinților sirieni sănătoși și consanguini. Alte caracteristici au inclus hiperextensibilitatea articulațiilor, pielea moale și auriculele displazice cu cartilaj neobișnuit de moale. Microscopia electronică a arătat modificări ultrastructurale dramatice în derm: distribuite pe întreaga grosime au fost găuri de 20-60 microni lățime sau spații fără fibre, umplute cu material amorf.

Al-Hussain și colab. (2004) a descris 23 de pacienți cu sindrom de cornee fragilă din 13 familii din Orientul Mijlociu (9 din Arabia Saudită, 2 din Siria, 1 din Iordania și 1 din Yemen). Un total de 28 de evenimente de ruptură a corneei au fost observate la 17 pacienți; 9 dintre acești pacienți au avut rupturi bilaterale. Până la vârsta de 4 ani, 50% dintre pacienți au prezentat rupturi corneene. Sclerele albastre au fost prezente la toți cei 22 de pacienți examinați, iar 20 de pacienți au avut laxitate articulară. Majoritatea pacienților au avut, de asemenea, hiperelasticitate cutanată fără fragilitate excesivă. Toți cei 19 pacienți examinați biochimic au prezentat activitate normală a lizil hidroxilazei.

Christensen și colab. (2010) a restabilit un frate și o soră cu sindromul corneei fragile care au fost raportate inițial de Bertelsen (1968) ca având ‘disgenesis mesodermalis corneae et sclerae. Ambii sibieni, născuți din părinți norvegieni, aveau sclere albastre și cornee subțire. La fată, ruptura corneei a avut loc la ambii ochi după o ușoară traumă indirectă. Megalocorneea, camerele anterioare profunde și miopia severă au fost prezente. Christensen și colab. (2010) a examinat 8 membri din 3 generații ale familiei. La vârsta de 42 și, respectiv, 48 de ani, ambii indivizi afectați au fost orbi din cauza detașării retinei și a glaucomului secundar. Aveau cornee extrem de subțire și bombată, piele catifelată, păr de culoare castaniu, scolioză, densitate minerală osoasă redusă (DMO), anomalii dentare, pierderea auzului și defecte cardiace minore. Christensen și colab. (2010) a concluzionat că BCS este o tulburare care afectează o varietate de țesuturi conjunctive. Autorii au remarcat că DMO redusă și morfologia atipică a coroanei dentare nu au fost raportate anterior în această tulburare. Sibii, care erau singurii membri ai familiei care aveau părul roșu, s-au dovedit a fi homozigoți pentru varianta comună a părului roșu R151C în gena MC1R (155555.0004). Christensen și colab. (2010) a sugerat că asocierea cu părul roșu la unele persoane cu BCS este probabil să apară întâmplător.

Khan și colab. (2010) a raportat o familie siriană consanguină în care 2 sibs au avut sindromul corneei fragile și 1 sib a avut doar sclere albastre. Sib-ul mai în vârstă afectat a fost un băiat de 13 ani care a avut scleroză albastră observată la naștere și a suferit o ruptură bilaterală a corneei la vârsta de 2 ani din cauza unei traume minore, cu operații corneene multiple care au dus la ftiză. Examinarea a evidențiat ochi ftizici bilaterali cu sclere albastre. Pielea lui era subțire și catifelată, cu vene subcutanate proeminente și cicatrici mici împrăștiate pe toate extremitățile, dar nu exista elasticitate anormală sau hipermobilitate articulară. De asemenea, avea un palat ușor arcuit, picior valgus bilateral și hallux valgus și densitate osoasă normală. Sora sa în vârstă de 8 ani avea sclere albastre și keratoglobus; examinarea lămpii cu fantă a relevat cornee subțire și ceață corneană în ochiul stâng din cauza unei detașări anterioare a membranei Descemet. Avea o piele subțire catifelată, cu vene subcutanate proeminente, dar fără elasticitate sau cicatrici anormale și avea o hipermobilitate articulară semnificativă. În plus, a prezentat bossing frontal, palat arcuit, pectus carinatum, lordoză lombară și talipes valgus bilateral; radiografia a confirmat calvaria neregulată, lordoza lombară exagerată și talipes valgus bilateral, cu densități osoase normale. O soră în vârstă de 4 ani a avut scleroză albastră observată la naștere, dar examinarea oculară a fost normală, iar examinarea fizică a fost de neimaginat.

deoarece toți pacienții evrei Tunisieni raportați cu sindrom de cornee fragilă aveau părul roșu, Abu și colab. (2006) genotipat 4 astfel de persoane afectate din 3 familii, inclusiv cele 2 sibs raportate de Ticho și colab. (1980), cu markeri localizați aproape de receptorul melanocortinei-1 (MC1R; 155555), o genă majoră responsabilă de părul roșu. Toți cei 4 pacienți au avut un haplotip comun în stare homozigotă pentru markerii 16q24; același haplotip nu a fost găsit la niciunul dintre cei 52 de subiecți de control (p mai mic de 0, 00001). Locusul BCS a fost astfel mapat la un interval de 4,7 Mb între markerii D16S3423 și D16S3425. În 1 raportat pacient evreu Tunisian cu parul inchis la culoare, Abu și colab. (2006) au identificat același cromozom ancestral; cu toate acestea, au identificat și o disomie parțială a cromozomului 16 uniparental, care a definit o limită telomerică care a exclus MC1R din intervalul de legătură și a reprezentat lipsa părului roșu al pacientului.

într-o familie Palestiniană foarte consangvinizată cu sindrom de cornee fragilă în care legătura cu locusul EDS VI de pe cromozomul 1p36.22 a fost exclusă, Abu și colab. (2008) au analizat markerii pe cromozomul 16q24 și au obținut un scor lod maxim de 4,01 la D16S3420. Analiza haplotipului unui membru al familiei neafectat a indicat faptul că gena cauzală trebuie localizată telomerică la D16S3422 și combinată cu date de la pacienții evrei Tunisieni studiați anterior de Abu și colab. (2006), locusul genei bolii a fost redus la 2,8 Mb între D16S3422 și D16S3425.

sindromul corneei fragile este o tulburare autosomală recesivă (Abu și colab., 2008).

Abu și colab. (2008) a analizat gena candidată ZNF469 în 4 familii evreiești Tunisiene, dintre care una a fost familia raportată inițial de Ticho și colab. (1980) și 1 familie Palestiniană cu sindromul corneei fragile-1 și homozigozitate identificată pentru 2 ștergeri diferite de 1-bp (612078.0001 și, respectiv, 612078.0002) care nu au fost găsite în controalele potrivite etnic.

într-un frate și o soră cu sindromul corneei fragile care au fost raportate inițial de Bertelsen (1968), Christensen și colab. (2010) a identificat o mutație homozigotă în gena ZNF469 care a afectat al patrulea din cele 5 domenii ale degetului de zinc (612078.0003).

în sibii afectați dintr-o familie siriană consanguină cu sindrom de cornee fragilă (BCS1), Khan și colab. (2010) a identificat homozigozitatea pentru o mutație nonsens în gena ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright și colab. (2011) a remarcat faptul că spectrul fenotipic la pacienții BCS cu mutații în genele ZNF469 sau PRDM5 (614161) este extrem de similar, dacă nu identic (vezi BCS2, 614170), sugerând că cele 2 gene acționează în cadrul aceleiași căi de dezvoltare. PCR cantitativ al fibroblastelor mutante de la pacienții BCS1 și BCS2 a arătat că mutația fie în ZNF469, fie în PRDM5 determină o scădere semnificativă a genelor care codifică moleculele implicate în dezvoltarea și întreținerea matricei extracelulare, comparativ cu grupurile de control.

Walker și colab. (2004) a examinat fibroblastele cultivate de la 4 pacienți cu caracteristici clinice similare cu cele ale EDS VI, dar care au avut niveluri normale de lizil hidroxilază-1 (LH1; PLOD1; 153454). Deși nivelurile normale de ARNm LH1 au fost observate la toți cei 4 pacienți, la 2 pacienți nivelurile de ARNm LH2 (PLOD2; 601865) au scăzut cu mai mult de 50% și o scădere similară a fost observată la ARNm LH3 (PLOD3; 603066) la ceilalți 2 pacienți. Un model distinct de legături încrucișate cu colagen, care indică scăderea hidroxilării lizil, a putut fi identificat la EDS prin intermediul pacienților, dar nu a existat o corelație clară între modelul de legătură încrucișată cu colagen și modificările ARNm-urilor lizil hidroxilazei individuale ale pacienților cu EDS VIB. O anomalie a tenascin-X (600985) a fost exclusă la acești pacienți. Acest studiu a sugerat că baza EDS VIB este eterogenă genetic și că pot fi afectate căi alternative în plus față de hidroxilarea lizinei a colagenului.