TEXT

proteina inflamatorie macrofage-1 este o așa-numită monokină care este implicată în starea inflamatorie acută în recrutarea și activarea leucocitelor polimorfonucleare (Wolpe și colab., 1988). Sherry și colab. (1988) au demonstrat 2 componente proteice ale MIP1, numite de aceștia alfa și beta.

conform revizuirii Wolpe și Cerami (1989), ADNc pentru MIP1A (MIP-1-alfa) și MIP1B (MIP-1-beta; 182284) sunt 57% identice, iar secvențele peptidice prezise sunt 60% identice pe întreaga lor lungime. ADNc pentru MIP1A prezice o peptidă matură de 69 de aminoacizi cu o masă moleculară de 7.889 daltoni. ADNc pentru MIP1B prezice o peptidă matură de 69 de aminoacizi cu o masă moleculară de 7.832 daltoni; prezența unui potențial situs de n-glicozilare (asn-pro-ser) la poziția 53 poate reprezenta dimensiunea aparentă mai mare a proteinei mip1b prin SDS-PAGE. MIP1A este, de asemenea, cunoscut sub numele de LD78.

stimularea Mitogenică a celulelor T în repaus are ca rezultat transcrierea de novo a unui număr mare de gene, inclusiv a celor care codifică molecule reglatoare, cum ar fi limfokinele. Irving și colab. (1990) a determinat organizarea genomică a genelor pentru 2 limfokine induse care par a fi omologii umani ai proteinelor inflamatorii macrofage murine, Mip-1-alfa și-beta, pe care le-au numit 464.1 și, respectiv, 744.1. Cele 2 gene au împărtășit omologia aminoacizilor 55% și au demonstrat reglarea paralelă a expresiei induse în celulele T. Irving și colab. (1990) a constatat, în plus, că genele sunt strâns legate în genomul uman, separate de 14 kb și sunt organizate în mod cap-la-cap. Legătura strânsă a fost, de asemenea, indicată de constatarea dezechilibrului de legătură în studiile populației. Irving și colab. (1990) atribuit Mip-1-alfa și-beta la 17q11-q21 prin studiul hibrizilor de celule somatice și prin hibridizare in situ.

Hirashima și colab. (1992) a cartografiat cele 3 gene LD78, inclusiv ld78-alfa, la cromozomul 17q21.1-q21.3 prin hibridizare in situ și analiză hibridă a celulelor somatice.

Modi și colab. (2006) a declarat că CCL18 (603757), CCL3 și CCL4 (182284) se află într-un interval de 47 kb pe 17q12.

prin analiza hibrizilor de celule somatice și a tulpinilor consangvinizate recombinante, Wilson și colab. (1990) a cartografiat genele mouse-ului mip1a și Mip1b într-un cluster pe cromozomul 11.

gena umană a fost identificată ca o genă de comutare G0 / G1 timpurie în celulele mononucleare din sânge cultivate și numită G0S19 (Blum și colab., 1990). Blum și colab. (1990) și Nakao și colab. (1990) a obținut dovezi pentru existența a cel puțin 3 gene diferite asemănătoare LD78 în genomul uman.

Cocchi și colab. (1995) a identificat RANTES (187011), MIP-1-alfa și MIP-1-beta ca factori majori de supresie HIV produși de celulele T CD8-pozitive.

folosind analiza microarray a semnăturilor expresiei genelor, Lossos și colab. (2004) a studiat predicția prognosticului în limfomul difuz cu celule B mari. Într-o analiză univariată, genele au fost clasate pe baza capacității lor de a prezice supraviețuirea; cei mai puternici predictori ai supraviețuirii globale mai lungi au fost LMO2 (180385), BCL6 (109565) și FN1 (135600), iar cei mai puternici predictori ai supraviețuirii globale mai scurte au fost CCND2 (123833), SCYA3 și BCL2 (151430). Lossos și colab. (2004) a dezvoltat un model multivariat care s-a bazat pe expresia acestor 6 gene și a validat modelul în 2 seturi de date microarray independente. Modelul a fost independent de indicele de Prognostic internațional și s-a adăugat la puterea sa predictivă.

în arterele bolnave de șoarece și om, Zhao și colab. (2004) a demonstrat că 5-lipoxigenaza (5-LO; 152390) – macrofagele pozitive se localizează în zone de neoangiogeneză și că aceste celule constituie o componentă principală a anevrismelor aortice induse de o dietă aterogenă care conține colat în APOE (107741) -/- șoareci. Deficitul de 5-LO a atenuat semnificativ formarea acestor anevrisme și a fost asociat cu o activitate redusă a matricei metaloproteinazei-2 (MMP2; 120360) și a diminuat ccl3 plasmatic, dar a afectat doar minim formarea leziunilor bogate în lipide. Leucotriena LTD4 a stimulat puternic expresia CCL3 în macrofage și CXCL2 (139110) în celulele endoteliale. Zhao și colab. (2004) a concluzionat că calea 5-LO este legată de inflamația dependentă de hiperlipidemie a peretelui arterial și de patogeneza anevrismelor aortice printr-o cale intermediară potențială de chemokină. Mueller și Strange (2004) au prezentat dovezi că activarea CCR5 (601373) de către CCL3 activează direct și independent o cale de semnalizare a proteinei G prin GNAI2 (139360) și o cale de semnalizare a fosforilării tirozinei prin JAK2 (147796).

speciile Schistosoma (vezi 181460) sunt paraziți helminți care sunt abili în manipularea sistemului imunitar gazdă pentru a permite toleranța infecțiilor cronice cu viermi fără morbiditate evidentă. Această modulare a imunității de către schistosomi previne o serie de boli mediate imun, inclusiv alergii și autoimunitate. Smith și colab. (2005) a identificat o moleculă produsă de ouă de Schistosom, denumită S. mansoni proteina de legare a chemokinei (smCKBP), care a legat mai multe chemokine, inclusiv CCL3. SmCKBP a blocat interacțiunea acestor chemokine cu receptorii lor și, prin urmare, a inhibat inducerea inflamației. Smith și colab. (2005) a propus că, deoarece smCKBP nu are legătură cu proteinele gazdă, poate avea potențial ca agent antiinflamator.

Dong și colab. (2016) a raportat că Ptpn11 (176876) activarea mutațiilor în micromediul măduvei osoase de șoarece a promovat dezvoltarea și progresia neoplasmului mieloproliferativ (MPN) prin efecte dăunătoare profunde asupra celulelor stem hematopoietice. Mutațiile Ptpn11 în celulele stem/progenitoare mezenchimale și osteoprogenitorii, dar nu în osteoblaste diferențiate sau celule endoteliale, au provocat o producție excesivă de chemokină CC CCL3, care a recrutat monocite în zona în care au locuit și celulele stem hematopoietice. În consecință, celulele stem hematopoietice au fost hiperactivate de interleukina-1-beta (IL1B; 147720) și, eventual, alte citokine proinflamatorii produse de monocite, ducând la MPN exacerbat și la MPN derivat din celule donatoare în urma transplantului de celule stem. În mod remarcabil, administrarea antagoniștilor receptorilor CCL3 a inversat efectiv dezvoltarea MPN indusă de micromediul măduvei osoase mutante Ptpn11. Dong și colab. (2016) au concluzionat că studiul lor a relevat contribuția critică a mutațiilor Ptpn11 în micromediul măduvei osoase la leucemogeneză și a identificat CCL3 ca o țintă terapeutică potențială pentru controlul progresiei leucemice în sindromul Noonan (163950) și pentru îmbunătățirea terapiei de transplant de celule stem în leucemiile asociate sindromului Noonan.

CCL3, CCL4 (182284) și CCL18 (603757), care sunt situate la 40 kb unul de celălalt, codifică chemoatractanți puternici produși de macrofage, celule ucigașe naturale, fibroblaste, celule de masă, celule T CD4+ și celule T CD8+. CCL3 și CCL4 sunt liganzi naturali pentru coreceptorul HIV-1 CCR5 și, de asemenea, activează și sporesc citotoxicitatea celulelor ucigașe naturale. Modi și colab. (2006) ADN genomic genotipat de la mai mult de 3.000 de participanți înscriși în 5 cohorte de Istorie Naturală din Statele Unite cu SIDA pentru 21 SNP-uri într-un interval de 47 kb pe 17q12 care conține aceste 3 gene. Au fost raportate două asociații semnificative care au reprodus un studiu anterior. În primul rând, printre membrii afro-americani ai cohortei de consumatori de droguri injectabile, frecvențele A 3 SNP corelate în CCL3 au fost semnificativ crescute în rândul persoanelor puternic expuse, persistente HIV-1-neinfectate, comparativ cu seroconverterii infectați cu HIV-1 (P = 0,02-0,03). În al doilea rând, 7 SNP-uri foarte corelate care acoperă 36 kb și conțin toate cele 3 gene au fost asociate semnificativ cu o progresie mai rapidă a bolii în rândul europenilor americani. Aceste rezultate au reiterat importanța variației genei chemokine în patogeneza HIV-1/SIDA și au subliniat că dezechilibrul de legătură localizat face dificilă identificarea mutațiilor cauzale.

Cook și colab. (1995) a examinat rolul biologic al MIP-1-alfa prin generarea de șoareci homozigoți pentru eliminarea genei. Ei au descoperit că homozigoții erau rezistenți la miocardita indusă de coxsackievirus observată la șoarecii infectați cu tip sălbatic. Influența șoarecilor homozigoți MIP-1-alfa infectați cu virus a avut pneumonită redusă și clearance-ul întârziat al virusului comparativ cu șoarecii infectați cu tip sălbatic. Șoarecii cu deficit homozigot nu au prezentat anomalii hematopoietice evidente. Rezultatele au demonstrat că MIP-1-alfa este un mediator important al inflamației induse de virus in vivo.

Miyazaki și colab. (2005) a arătat că reacțiile de hipersensibilitate imediată mediate de IgE în conjunctivă necesită semnale multiple. Ei au descoperit că hipersensibilitatea imediată și degranularea celulelor mastocitare au fost inhibate la șoarecii lipsiți de Mip1a, care au avut un număr normal de celule mastocite tisulare și nu au scăzut nivelurile de IgE specifice alergenului și la șoarecii tratați cu anti-mip1a. Miyazaki și colab. (2005) a concluzionat că MIP1A este un al doilea semnal important pentru degranularea celulelor mastocitare în conjunctivă și pentru boala în fază acută, posibil prin interacțiunea cu ccr1 (601159), receptorul său de chemokină.