rezumat

utilizarea inhibitorilor caspazei a relevat existența unor programe alternative de moarte celulară de rezervă pentru apoptoză. Inhibitorul caspazei cu spectru larg zVAD-fmk modulează cele trei tipuri majore de moarte celulară. Adăugarea zVAD-FMK blochează moartea celulelor apoptotice, sensibilizează celulele la moartea celulelor necrotice și induce moartea celulelor autofagice. Mai multe studii au arătat un rol crucial pentru kinaza RIP1 și adenozin nucleotid translocator (ANT)–ciclofilina d (CypD) complex în moartea celulelor necrotice. Mecanismul de bază al sensibilizării mediate de zVAD-fmk la moartea celulelor necrotice implică inhibarea proteolizei mediate de caspază-8 a RIP1 și perturbarea interacțiunii Ant-CypD. RIP1 este, de asemenea, implicat în moartea celulelor autofagice. Inhibitorii caspazei și studiile de eliminare au evidențiat roluri negative pentru catalază și caspază-8 în moartea celulelor autofagice. Rolul pozitiv al RIP1 și rolul negativ al caspazei-8 atât în moartea celulară necrotică, cât și în cea autofagică sugerează că căile acestor două tipuri de moarte celulară sunt interconectate. Moartea celulelor necrotice reprezintă un răspuns celular rapid care implică producția de specii reactive de oxigen mitocondrial (ROS), scăderea concentrației de adenozin trifosfat și alte insulte celulare, în timp ce moartea celulelor autofagice începe mai întâi ca o încercare de supraviețuire prin curățarea mitocondriilor deteriorate de ROS. Cu toate acestea, atunci când acest proces are loc în exces, autofagia însăși devine citotoxică și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor autofagice. O mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare ale acestor căi alternative de moarte celulară poate oferi instrumente terapeutice pentru combaterea morții celulare asociate cu boli neurodegenerative, patologii ischemie-reperfuzie și boli infecțioase și poate facilita, de asemenea, dezvoltarea strategiilor citotoxice alternative în tratamentul cancerului.