PCA pentru datele NAPLS-2

toți subiecții din eșantionul NAPLS-2 (302 în total, inclusiv 19 convertoare, 163 non-convertoare, 120 controale) au completat o baterie de cinci fMRI paradigme la punctul de recrutare: o paradigmă a stării de repaus cu ochii deschiși, o sarcină verbală de memorie de lucru, o sarcină de codificare a memoriei episodice, o sarcină de recuperare a memoriei episodice și o sarcină de potrivire a feței emoționale. Am folosit Atlasul extins Power brain cu 270 de regiuni23, 24, 25 pentru a construi rețele funcționale ale creierului pentru fiecare individ în timpul fiecărei paradigme, generând astfel un total de 302 5 matrice de conectivitate a creierului întreg, fiecare reprezentând conectivitatea pereche dintre cele 270 de noduri pentru un subiect și paradigmă dată. Pentru a constata existența unei arhitecturi funcționale cerebrale comune independente de paradigmele 16,17, am efectuat mai întâi o analiză PCA asupra matricelor de conectivitate construite, cu scopul de a extrage tiparele de conectivitate comune care pot explica majoritatea varianței în toate paradigmele pentru fiecare individ (Fig. 1). Am constatat că pentru toate cele trei grupuri studiate, scorurile primei componente principale (PC) au explicat ~70% din varianța totală a matricelor de conectivitate în toate cele cinci paradigme (Fig 1a suplimentar). Nu au existat diferențe semnificative în procentajul varianței explicate între grupuri (P = 0,16, ANOVA unidirecțională). În plus, examinând fiecare paradigmă separat, am constatat că starea de repaus, memoria de lucru, codificarea memoriei episodice și paradigmele de potrivire a feței emoționale au arătat încărcări de factori similare pe primele PC-uri, în timp ce paradigma de recuperare a memoriei episodice a avut o încărcare ușor mai mică, sugerând o contribuție relativ mai mică a paradigmei de recuperare a memoriei la primele PC-uri comparativ cu alte paradigme. Cu toate acestea, nu s-au găsit diferențe semnificative de grup în încărcarea factorilor pentru fiecare dintre paradigme (P > 0,44, ANOVA unidirecțională, Fig 1b suplimentar), sugerând că toate cele trei grupuri au avut contribuții similare în paradigmă la primul PC.

BNS pentru primele PC-uri din datele NAPLS-2

după confirmarea faptului că primele matrice PC pot explica majoritatea varianței între paradigme și astfel pot servi ca o matrice de trăsături „independentă de stat” pentru fiecare individ, am analizat apoi dacă au existat modificări de conectivitate în cadrul acestor matrice PC între grupuri. Important, deși nu este o măsură directă a” conectivității funcționale”, așa cum este definită în mod tradițional folosind metode bazate pe corelație, valorile dintr-o matrice PC reflectă puterea conectivității funcționale împărtășită în toate paradigmele pentru un anumit individ. Aici am numit aceste valori ca măsuri ale „conectivității inter-paradigmă”, pentru a le diferenția de” conectivitatea funcțională ” într-un context mai tipic. Aici, BNS a fost angajată pentru a examina această întrebare în urma procedurilor stabilite în studiile anterioare11, 24, 26. În special, pe lângă variația față de semnalele neuronale, primele matrice PC derivate din analiza PCA ar putea capta, de asemenea, semnale asociate cu caracteristicile demografice ale subiecților, mișcarea capului și/sau starea medicamentelor, deoarece variațiile legate de aceste variabile sunt, de asemenea, prezente în mod constant în paradigme. Pentru a atenua aceste influențe confuze, am inclus vârsta, sexul, IQ-ul, site-ul, deplasarea medie a cadrelor (FD) în toate paradigmele și doza antipsihotică ca regresori de neplăcere în analiza BNS. După controlul acestor variabile, am observat un efect de grup extrem de semnificativ asupra unei rețele conectate, incluzând un total de 84 de margini care leagă perechi de 62 de noduri care acoperă mai multe regiuni ale creierului în cerebel, talamus și cortexul cerebral (PFWE = 0,005 din 10.000 permutări, Fig. 2a). În special, regiunile din rețeaua identificată aparțineau șapte sisteme funcționale definite anterior23: subcortical-cerebelos (de exemplu, talamus, putamen, cerebel), senzorimotor (de exemplu, gyri pre – și postcentral, zonă motorie suplimentară), vizual (de exemplu. gyrus temporal inferior, gyrus lingual, gyrus fusiform), auditiv (de exemplu, operculum rolandic), mod implicit (de exemplu, gyrus prefrontal medial, gyrus unghiular, precuneous, gyrus temporal mediu), frontoparietal (de exemplu, gyrus frontal superior și mijlociu) și atențional (de exemplu, gyrus temporal superior și mijlociu). Scorurile PC reprezentând conectivitatea inter-paradigmă între aceste regiuni au fost semnificativ mai mari la subiecții la CHR comparativ cu controalele, efect care a fost semnificativ mai pronunțat la cei care s-au convertit ulterior la psihoză decât non-convertorii (Fig. 2b), sugerând o modificare de conectivitate independentă de paradigmă care precede debutul psihozei.

pentru a interpreta mai bine constatările BNS, am investigat în continuare două întrebări. În primul rând, deoarece semnele valorilor din matricile PC au fost redimensionate și s-ar putea să nu fie aceleași ca în matricile de corelație originale, dacă conectivitatea încrucișată mai mare observată la convertoare reflecta într-adevăr hiperconectivitatea a fost neclară. În al doilea rând, nu se știa dacă efectul detectat a fost determinat de vreo paradigmă particulară. Pentru a răspunde la aceste întrebări, întreaga rețea identificată a fost extrasă din matricile de conectivitate originale pentru fiecare paradigmă și mediată pe toate marginile acestei rețele. Am găsit un efect semnificativ de grup pentru toate cele cinci paradigme asupra conectivității funcționale medii a acestei rețele (PFWE < 0.04, one-way ANCOVA, Fig. 2c). În mod similar, convertoarele au prezentat cea mai mare conectivitate, urmate de non-convertoare, în timp ce subiecții de control au avut cea mai mică conectivitate. În plus, măsurile de conectivitate funcțională în toate cele trei grupuri au fost pozitive. Aceste descoperiri sugerează o hiperconectivitate cerebello–Talamo-corticală în convertoare care nu este condusă de paradigme particulare, ci mai degrabă prezentă în toate paradigmele utilizate în studiu.

asocierea cu severitatea psihozei

pentru a examina potențialele asocieri dintre alterarea rețelei identificate și severitatea simptomelor psihozei, am efectuat corelații de rang Spearman între conectivitatea medie a rețelei trans-paradigmă și scorurile pozitive și de dezorganizare obținute din Scala simptomelor prodromale (SOPS27). În special, simptomele pozitive și de dezorganizare sunt diagnostice mai specifice psihozei decât simptomele negative și generale. Am observat o asociere semnificativă a măsurii de rețea cu simptomele de dezorganizare la subiecții la CHR (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d), dar nu în controale sănătoase (P = 0,41). Corelația dintre măsura rețelei și simptomele pozitive nu a atins semnificația în niciunul dintre grupuri (P > 0,12). Aceste descoperiri sugerează că hiperconectivitatea observată poate fi legată de gândirea și comportamentul bizar la persoanele cu simptome prodromale.

asocierea cu viteza de conversie a psihozei

am investigat apoi dacă modificarea observată a rețelei care a precedat debutul psihozei ar prezice timpul până la conversie în convertoarele CHR. În acest scop, corelația Spearman rank-order a fost efectuată între conectivitatea medie a paradigmei încrucișate a rețelei și numărul de luni până la conversie după scanarea de bază. Am observat o corelație semnificativă între aceste două variabile (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), sugerând că o conencibilitate mai mare în rețeaua cerebello–Talamo–corticală prezice un timp de conversie mai scurt.

asocierea cu măsuri structurale

deoarece modificările de conectivitate observate în circuitul cerebello–Talamo–cortical sunt robuste în diferite paradigme, apare în mod firesc întrebarea dacă aceste modificări se referă la diferențele structurale în nodurile identificate în acest circuit, caz în care valorile de conectivitate pot fi redundante cu măsuri anatomice în indexarea riscului de psihoză. Pentru a aborda această întrebare, am extras volume de materie cenușie din toate regiunile corticale, subcorticale și cerebeloase identificate din datele imagistice ponderate T1 prelucrate de subiecți și am corelat aceste măsuri cu scorurile medii PC ale rețelei identificate folosind corelația Pearson. Analiza noastră nu a evidențiat asocieri semnificative între măsurile de conectivitate funcțională și volumele structurale de materie cenușie după corecția multiplă (PFWE > 1). Singurele efecte la nivel de tendință au fost prezentate în talamusul bilateral (R = -0,12, Punctorectat = 0.04), sugerând că hiperconectivitatea cerebello–Talamo–corticală observată transmite informații unice despre riscul de psihoză care nu este pe deplin explicată prin modificările anatomice asociate psihozei și/sau pot apărea în momentul apariției celor mai pronunțate modificări structurale.

verificarea rezultatelor într-un subeșantion corespunzător

pentru a confirma că modificarea detectată a rețelei nu a fost explicată prin variabile demografice și / sau clinice pe care au existat și diferențe semnificative de grup (tabelul suplimentar 1), am efectuat o analiză suplimentară utilizând un subeșantion mic de subiecți din cohorta NAPLS-2 care au fost nemedicați și bine potriviți din punct de vedere demografic între grupurile de rezultate (Vezi tabelul suplimentar 2). Subeșantionul a inclus un total de 11 convertoare, 40 non-convertoare și 40 de controale sănătoase extrase din eșantionul mai mare raportat mai sus. Aici, la fel ca în eșantionul mai mare, am observat diferențe semnificative de grup în conectivitatea inter-paradigmă a rețelei identificate (P < 0.001, ANCOVA unidirecțională, Fig 3a suplimentar). Din nou, cele mai mari valori au fost afișate în convertoare, urmate de non-convertoare și controale. Aceste date verifică în continuare că modelul de hiperconectivitate detectat în convertoare nu este determinat de diferențele de grup în demografie și medicație.

comparație între subiecții cu urmărire Clinică de 24 de luni

deoarece timpul de urmărire clinică în eșantionul NAPLS-2 a variat între indivizi, iar cei cu o durată relativ scurtă de urmărire au fost mai predispuși să includă persoanele care au ajuns efectiv să convertească, am comparat conectivitatea medie încrucișată a rețelei identificate între convertoarele CHR și neconvertoarele CHR care au fost urmărite timp de cel puțin 24 de luni într-o analiză suplimentară (19 convertoare și 103 neconvertoare). Similar rezultatului din întregul eșantion, această analiză suplimentară a arătat o diferență semnificativă de grup între convertoare și non-convertoare (P = 0,004, ANCOVA unidirecțională). Mai mult, dimensiunea efectului mai mare (Cohen ‘s d = 0,76) a fost observată în acest subeșantion comparativ cu cea din întregul eșantion (Cohen’ s d = 0,68), sugerând că hiperconectivitatea observată în eșantionul NAPLS-2 poate fi de fapt subestimată.

specificitatea rețelei observate

deoarece rețeaua identificată a inclus un total de 84 de margini, dimensiunea relativ mare a acestei rețele ridică întrebarea dacă o astfel de modificare a fost specifică marginii sau mai degrabă generică în întregul creier. Aici, am efectuat un test suplimentar de permutare pentru a examina specificitatea rețelei identificate. Mai exact, în timpul fiecărei permutări, am selectat aleatoriu 84 de margini din matricile PC și am comparat diferențele de grup pe mijloacele acestor margini selectate. Întreaga procedură a fost repetată de 10.000 de ori. Am constatat că niciuna dintre valorile P derivate din cele 10.000 de permutări nu a atins semnificația statistică după corecția Bonferroni (Fig suplimentar. 4). În contrast puternic, rețeaua observată a fost extrem de semnificativă chiar și după corecția Bonferroni pentru cele 10.000 de permutări. Această analiză suplimentară susține specificitatea rețelei identificate în predicția psihozei, demonstrând că aceasta nu este determinată de efecte la nivel global.

analiza BNS privind datele privind starea de repaus

pentru a evalua dacă hiperconectivitatea rețelei observată a fost pur și simplu o reflectare a anomaliilor stării de repaus (caz în care analiza APC ar fi redundantă), am efectuat o analiză suplimentară a BNS exclusiv pe datele privind starea de repaus. Această analiză nu a evidențiat diferențe semnificative între grupurile de rezultate, sugerând că schimbarea observată a rețelei este detectabilă numai atunci când se prăbușește pe mai multe paradigme, mai degrabă decât în timpul odihnei .

asocierea cu parametrii de mișcare a capului

pentru a ne asigura în continuare că anomalia detectată în rețea nu a fost determinată de diferențele de mișcare a capului între grupuri, am efectuat o analiză suplimentară pentru a testa asocierea potențială dintre valorile de rețea observate și valorile de deplasare în funcție de cadru la toți indivizii din eșantionul NAPLS-2 folosind corelația Spearman rank-order. Această analiză nu a evidențiat nicio corelație semnificativă între cele două variabile (R = 0,08, P = 0.17), care susține argumentul potrivit căruia este puțin probabil ca anomalia de rețea detectată să fie determinată de diferențele de mișcare a capului între grupuri.

prezența hiperconectivității rețelei în datele CNP

pentru a confirma că hiperconectivitatea rețelei detectată este o anomalie „trăsătură” pentru psihoză, am investigat în continuare prezența unei astfel de modificări într-un eșantion independent cu date fMRI multi-paradigmă obținute de la trei populații clinice (SZ, BD și ADHD) și controale sănătoase (tabelul suplimentar 3). Subiecții din eșantionul CNP au finalizat unele sau toate cele șapte paradigme utilizate de cohortă: o paradigmă a stării de repaus cu ochii deschiși, o sarcină de asumare a riscului „balon-analog”, o sarcină de memorie de lucru spațială, o sarcină de codificare a memoriei episodice, o sarcină de recuperare a memoriei episodice, o sarcină de semnal de oprire „Go-No Go” și o sarcină de comutare a sarcinii „culoare-formă”. Urmând aceleași proceduri descrise mai sus, am calculat primele scoruri PC pentru matricile de corelație din toate paradigmele și am extras valorile din aceeași rețea pentru fiecare individ (Fig.suplimentar 2). Așa cum era de așteptat, am observat un efect semnificativ de grup asupra conectivității cross-paradigmei rețelei după controlul vârstei, sexului, IQ-ului, FD-ului mediu și dozei antipsihotice (P = 0,025, one-way ANCOVA, Fig. 3a). Mai exact, acest efect a fost determinat de diferențele dintre grupul SZ și grupul HC (PBonferroni = 0,024, t-test post-hoc), dar nu și între celelalte grupuri (PBonferroni > 0,26, t-test post-hoc). Mai mult, a existat o creștere graduală a gradului de hiperconectivitate în rețeaua identificată cu creșterea prevalenței simptomelor psihotice în populații (astfel încât SZ > BD > ADHD > HC). Aceste descoperiri sugerează o semnătură neuronală funcțională specifică psihozei la pacienți, în special la cei cu SZ.

pentru a verifica în continuare asocierea dintre hiperconectivitatea rețelei și simptomele de dezorganizare identificate în eșantionul NAPLS-2, s-au efectuat corelații de rang Spearman pentru măsurile de conectivitate cross-paradigmă a rețelei pe fiecare dintre cele patru subscale (halucinații, iluzii, comportament bizar, tulburare de gândire) ale scalei pentru evaluarea simptomelor pozitive (saps28) la pacienții cu SZ. În concordanță cu constatarea din eșantionul NAPLS-2, Rezultatul a relevat o corelație semnificativă între măsurarea rețelei și scorurile subscalei tulburării de gândire (R = 0,30, P = 0,035, Fig. 3b). Corelațiile cu alte subscale nu au atins semnificația statistică (P > 0,30), sugerând că modificarea observată a rețelei poate fi legată în mod specific de gândirea și vorbirea dezorganizată la pacienți.

similar cu procedurile utilizate în eșantionul NAPLS-2, Am confirmat, de asemenea, constatările într-un subeșantion demografic al cohortei CNP, incluzând 27 de pacienți cu SZ, 27 de pacienți cu BD, 27 de pacienți cu ADHD și 27 HCs (tabelul suplimentar 4). Același efect de grup a fost identificat din nou (P = 0,016, one-way ANCOVA, Fig 3b suplimentar), care a fost din nou determinat de diferențele dintre grupul SZ și grupul HC (PBonferroni = 0,043, t-test post-hoc), dar nu și între celelalte grupuri (PBonferroni > 0,06, t-test post-hoc). Aceste constatări sugerează că diferențele de conectivitate detectate în eșantionul mai mare sunt puțin probabil să fie rezultatul unor date demografice de neegalat între grupuri. Încurajați de aceste rezultate, am efectuat în continuare o analiză a curbei caracteristicii de funcționare a receptorului (ROC) pentru a testa capacitatea de utilizare a modelului de hiperconectivitate descoperit în datele NAPLS-2 pentru a distinge pacienții cu SZ de controalele din eșantionul CNP global. Analiza noastră a relevat o arie sub curbă (ASC) de 0,64 (P = 0,003 din 10.000 permutări, Fig. 3c), susținând în continuare o modificare a hiperconectivității trăsăturii care poate fi utilizată potențial pentru predicția și caracterizarea psihozei.