pacientul s-a îmbunătățit semnificativ în prezent de la prezentarea sa inițială. Vederea ei s-a îmbunătățit, permițându-i să vadă nuanțe de lumină și forme și nu a mai avut alte episoade trombotice în ceea ce privește prezentarea clinică și imagistica. Acum este capabilă să circule, lucru pe care nu l-a putut face la prezentare. LDH-ul ei s-a normalizat la 177 U/l, hemoglobina rămâne la 13,5 g/dL, iar trombocitele sunt de 514.000/unktl. În cele din urmă, creatinina ei s-a îmbunătățit acum foarte mult de la 7,0 mg/dL la prezentare la 1,6 mg/dL, iar pacientul a fost scos cu succes din hemodializă. O atenție deosebită este că ameliorarea simptomelor pacientului, acuității vizuale și stării funcționale, precum și LDH și creatininei au apărut după inițierea eculizumabului înainte de administrarea anticoagulării.

2. Discuție

APS este o tulburare autoimună sistemică caracterizată prin tromboză arterială și / sau venoasă și pierderi fetale recurente și poate fi asociată cu trombocitopenie . Acesta a fost recunoscut pentru prima dată la pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) și mai târziu găsit în asociere cu alte tulburări autoimune. Această afecțiune a fost, de asemenea, recunoscută ca un sindrom care se poate dezvolta independent de orice boală de bază, cunoscută sub numele de APS primar . CAPS, o variantă fatală a APS, cu o prevalență de 1% din populația APS, a fost descrisă pentru prima dată în 1992 și definită ca tromboză a cel puțin trei sisteme de organe diferite într-o perioadă foarte scurtă de timp, cu dovezi histopatologice ale mai multor ocluzii ale vaselor mici și titruri ridicate de anticorpi antifosfolipidici (aPL) .având în vedere raritatea CAPS, capacitatea noastră de a o analiza și studia într-un mod sistematic a fost o provocare. Prin urmare, în 2000 a fost creat un registru de către Forumul European, care a compilat toate rapoartele de caz publicate și cazurile nou diagnosticate din întreaga lume. Acest registru poate fi consultat în mod liber la http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. În prezent, registrul CAPS documentează toate datele clinice ale 280 de pacienți ale căror date clinice, de laborator și de management au fost înregistrate. O analiză a fost făcută ulterior din acest registru al pacienților cu CAPS care descriu caracteristicile clinice și de laborator, factorii precipitanți, terapiile și rezultatele . În această analiză a studiului PAC, sexul a fost frecvent descoperit a fi femei (72%) cu o vârstă medie de ani și cu o majoritate care suferă de APS primar (40%), spre deosebire de les, boala asemănătoare lupusului și alte boli autoimune. Interesant sa constatat, de asemenea, că CAPS a fost prima manifestare a APS la 46% din cei 280 de pacienți. Factorii declanșatori care duc la dezvoltarea CAPS au fost frecvent remarcați ca fiind infecții, intervenții chirurgicale, retragerea anticoagulării, medicamente, complicații obstetricale, neoplazie și lupus flare . (Vezi Tabelul 1.)

manifestarea clinică a CAPS depinde de implicarea organelor afectate de tromboză. Organele majore implicate în timpul episodului catastrofal au fost renale (71%), urmate îndeaproape de plămâni (64%), creier (62%), inimă (51%) și piele (50%). (Vezi Tabelul 1.) Pacientul nostru a prezentat insuficiență renală, accident cerebrovascular, NSTEMI și hipertensiune arterială severă în concordanță cu analiza prealabilă a manifestărilor clinice și a implicării organelor la pacienții cu CAPS. Interesant, hipertensiunea pacientului nostru a fost inițial elaborată ca o posibilă sursă etiologică pentru manifestarea severă a bolii pacientului nostru. Cu toate acestea, s-a raportat și, de asemenea, implementat în criteriile preliminare pentru clasificarea CAPS că hipertensiunea arterială tinde să apară împreună cu implicarea renală . Din 1998, în studiul a 50 de pacienți cu CAP, s-a observat că treizeci și nouă (78%) dintre pacienți aveau implicare renală însoțită frecvent de hipertensiune arterială care era adesea malignă . În plus, evenimentele trombotice renale au fost demonstrate la majoritatea pacienților cu biopsie renală care prezintă boală ocluzivă a vaselor mici și microangiopatie trombotică . Biopsia renală a pacientului nostru a arătat, de asemenea, microangiopatia trombotică un semn distinctiv patologic al CAPS.

rezultatele de laborator la pacienții cu CAPS pot include trombocitopenie, anemie hemolitică care este adesea însoțită de schistocite și coagulări intravasculare diseminate (DIC) . Autoanticorpii de interes pentru diagnosticarea APS sunt anti-B2-glicoproteina i detectată prin testul imunosorbant legat de enzime (ELISA), anticardiolipina (aCL) sau testul anticoagulant lupus (LA). Criteriile recente de clasificare revizuite din 2006 pentru APS au actualizat intervalul de timp pentru prezența titrurilor crescute de anticorpi antifosfolipidici de la >6 săptămâni până la persistența acestuia pentru >12 săptămâni . Pacientul nostru a demonstrat prezența anticorpilor LA la internare și la șapte săptămâni după internare, în ciuda faptului că a suferit dializă și plasmafereză cu pierdere tranzitorie de anticorpi. Revizuirea literaturii de specialitate nu a fost revelatoare în ceea ce privește perioada de timp necesară pentru a dezvolta testarea recurentă a anticorpilor pozitivi după plasmafereză. Având în vedere că pacientul nostru a pierdut anticorpul (la delta 6,2–6,6 secunde) tranzitoriu după plasmafereză, am dori să adăugăm în lumea literaturii că poate dura 7 săptămâni pentru a observa o recurență a titrului crescut al LA. De asemenea, poate merita să cercetăm această cronologie în continuare, deoarece repetarea testării anticorpilor înainte de 12 săptămâni poate fi suficientă.

studiile de laborator au devenit criterii importante de diagnostic pentru detectarea APS. Activitatea LA este detectată prin teste de coagulare care respectă liniile directoare ale Societății Internaționale de tromboză și hemostază (ISTH), actualizate în 2009 de Pengo și colab. care includ (a) timpul prelungit de coagulare dependent de fosfolipide găsit la un test de screening (Timp parțial de tromboplastină activat și timp diluat de venin de viperă Russell), (b) eșecul de a corecta timpul prelungit de coagulare în timpul studiilor de amestecare, (c) corectarea timpului prelungit de coagulare găsit la testul de screening prin adăugarea excesului de fosfolipide și, în final (d) excluderea altor coagulopatii . Criteriile de testare de screening cutoff din Orientările ISTH actualizate includ valoarea cutoff peste 99 percentila distribuției .

anticoagulantul Lupus a fost testat în instituția noastră folosind sistemul de reactivi STACLOT LA 20, conceput pentru detectarea calitativă a LA în plasmă prin utilizarea fosfatidiletanolaminei în fază hexagonală (HPE). Testul STACLOT utilizează o tromboplastină săracă în fosfolipide, concepută pentru a fi sensibilă LA. Procedura de testare LA se bazează pe următorul principiu: plasma de testare despre care se suspectează că conține LA este mai întâi lăsată să se incubeze la 37 CTC cu HPE și fără ea. Apoi, APTT se efectuează pe ambele tuburi folosind un reactiv sensibil LA; dacă LA este prezent în plasma de testare, acesta ar fi neutralizat de HPE, ceea ce ar duce la o scurtare a timpului de coagulare în comparație cu cel al tubului fără HPE. Prin compararea diferenței dintre cele două timpi de coagulare, se poate identifica prezența anticorpilor LA în plasma de test. Acest test este capabil să distingă acești anticorpi LA de anticorpi antifactori, deficiențe de factor și heparină, deoarece toate cele patru condiții pot determina o prelungire a testului APTT.

s-a determinat o întrerupere de 8 secunde delta int. Cutoff pentru test este 20G / m PL ca este standardul. Este raportat că atât testele parțiale activate pe baza timpului de tromboplastină, cât și testul de timp al veninului de viperă diluat Russsell sunt adecvate pentru LA și un test pozitiv este suficient pentru la pozitivitate .diagnosticul diferențial pentru CAPs este dificil, deoarece sepsisul, purpura trombotică trombocitopenică (TTP), sindromul hemolitic uremic (Shu) și coagularea intravasculară diseminată (DIC) au caracteristici similare . Cu toate acestea, diferențele dintre aceste entități pot fi elaborate pentru a le exclude în mod corespunzător ca diagnostic. Pacienții cu sepsis și CAPS împărtășesc simptomele sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) și fiind că infecția este un factor declanșator cel mai frecvent pentru CAPS pot coexista. TTP împărtășește caracteristici similare ale trombocitopeniei, anemiei hemolitice, schistocitelor, disfuncției renale și caracteristicilor neurologice, dar nu tind să aibă anticorpi antifosfolipidici pozitivi . Diagnosticul diferențial al pacientului nostru la internare a inclus TTP; cu toate acestea, s-a observat că activitatea ADAMTS13 a fost >5% și, prin urmare, nu este în concordanță cu TTP și LA a fost pozitivă. Diagnosticul CAPS de la alte sindroame microangiopatice poate fi foarte dificil din cauza debutului acut al trombozei care duce la insuficiență multiplă de organ; prin urmare, diagnosticul precoce și managementul sunt imperative pentru supraviețuirea pacientului.ghidurile de tratament pentru CAPS includ o combinație de anticoagulante (AC), corticosteroizi (CS), imunoglobuline intravenoase (IVIG), schimb de plasmă (PE) și ciclofosfamidă . Cu toate acestea, au apărut noi modalități terapeutice pentru tratamentul capacelor, în special în cazurile de capace refractare. Aceste modalități de tratament includ rituximab, defibrotidă și eculizumab . Rituximab, un anticorp monoclonal himeric împotriva antigenului de suprafață CD20 de pe celulele B este aprobat pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin cu celule CD20+ B și pentru artrita reumatoidă. Rituximab a fost, de asemenea, raportat în tratamentul pacienților cu LES severă, refractară . Berman și colab. a revizuit Registrul CAPS și a identificat 20 de pacienți tratați cu rituximab, în care 75% dintre acești pacienți s-au recuperat din CAPS și 20% au murit în timpul evenimentului catastrofal. Având în vedere rezultatele acestei analize, s-a observat că rituximab poate juca un rol în tratamentul pacienților cu lap pozitiv și al celor cu CAPS refractari, dar eficacitatea sa nu a putut fi izolată de rituximab în monoterapie, deoarece pacienții au primit terapie combinată cu AC, CS, EP și/sau IVIG. În plus, dimensiunea eșantionului pacientului a fost prea mică pentru a trage concluzii bine fundamentate . Defibrotida, o altă opțiune de tratament, este un amestec de oligonucleotidă fosfodiesterică monocatenară și dublă catenară derivată din ADN-ul mucoasei porcine și mecanismul său de acțiune este de a diminua formarea cheagurilor prin reglarea în sus a prostaciclinei și prostaglandinei E2, reducerea leucotrienei B4, inhibarea generării anionului superoxid monocitar, expresia trombomodulinei asupra celulelor endoteliale vasculare și modificarea activității plachetare . Potrivit lui Espinosa și colab. defibrotida a fost raportată la utilizarea a doi pacienți cu CAPS. Primul pacient care a prezentat inițial trombocitopenie, proteinurie și necroză a țesuturilor moi ale cifrelor sale a avut un rezultat bun, dar al doilea care a prezentat inițial insuficiență renală complicată de tromboză intestinală și cutanată a avut un rezultat nefericit care a dus la deces. În studiul de registru CAPS la 280 de pacienți s-a observat că recuperarea a fost mai frecventă la cei tratați cu anticoagulante, dar având în vedere că majoritatea pacienților au primit terapie combinată, cea mai mare rată de recuperare a fost obținută prin combinarea AC, CS, pe lângă EP și/sau IVIG. Ciclofosfamida din acest studiu nu a demonstrat prea multe beneficii, dar acest lucru se datorează probabil utilizării sale în cele mai severe cazuri de CAPS . Am decis să renunțăm la utilizarea ciclofosfamidei, având în vedere severitatea insuficienței renale acute a pacientului nostru și preocuparea pentru toxicitatea renală a terapiei.

deși am încercat să folosim anticoagularea la pacientul nostru, am observat o PTT semnificativ prelungită cu utilizarea heparinei nefracționate subcutanate. Etiologia unui astfel de răspuns este neclară și revizuirea literaturii nu a evidențiat cazuri similare. Repetați testul LA la momentul în care a relevat revenirea anticorpului pozitiv cu delta de 10 secunde. Pacientul a rămas pe prednison la momentul respectiv, contribuind eventual la o scădere a titrului de anticorpi, în ciuda recurenței sale.

având în vedere lipsa răspunsului pacientului nostru la terapia standard și incapacitatea de a anticoagula, analiza noastră a literaturii de specialitate a relevat patru publicații în gestionarea cu succes a CAPS cu utilizarea eculizumab . Eculizumab este în prezent aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul hemoglobinuriei nocturne paroxistice și a fost, de asemenea, recent aprobat de FDA pentru tratamentul sindromului hemolitic uremic atipic . Am dori să actualizăm baza de date din literatura de specialitate a unui alt raport de caz al CAPS tratați cu eculizumab.

au fost propuse mai multe mecanisme pentru patogeneza AP-urilor catastrofale, cum ar fi mimica moleculară, infecțiile, activarea microvasculaturii endoteliale și ocluziile vaselor mici, rezultând SIRS și eliberarea de citokine inflamatorii, produse de complement (C3, C5) care în combinație cu anticorpii aPL au condus la tromboză caracteristică CAPS . Deși mecanismele care stau la baza patogenezei CAPS continuă să se destrame, multe teorii au propus că activarea necontrolată a sistemului complementar este un factor major prin care anticorpii aPL induc leziuni tisulare . La modelele de șoarece, APS a fost indus prin transferul pasiv al anticorpilor aPL-IgG și s-a constatat că blocarea complementului la C3 prin utilizarea Crry-Ig, un inhibitor exogen al C3, a prevenit pierderea fetală, întârzierea creșterii și leziunile tisulare la aceste modele de șoarece . Mai mult, într-un alt studiu pe modele de șoarece, s-a demonstrat că interacțiunea C5a-C5aR a fost un efector critic al leziunilor tisulare induse de anticorpii aPL și că deficitul de c5ar, antagonistul C5aR și anticorpii monoclonali anti-C5 au inhibat mediatorii și efectorii leziunilor tisulare și au prevenit efectele dăunătoare ale anticorpilor aPL . Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, că șoarecii cu deficit de C6 au redus semnificativ agregatele plachetare-leucocite și ocluzia trombotică. Animalele care au fost din nou tratate cu anticorpi anti-C5 au împiedicat activitatea protrombotică a anticorpilor aPL care susțin faptul că complementul terminal este un implicator patogen cheie în mecanismul trombozei mediate de anticorpii aPL, sugerând în cele din urmă că anticorpii anti-C5 ar putea fi utili în tratarea pacienților cu CAPS .

deoarece mai multe studii au arătat că activarea complementului joacă un rol cheie în patogeneza trombozei mediate de anticorpi aPL, utilizarea unui inhibitor terminal al complementului eculizumab a fost raportată ca terapie nouă în câteva cazuri de sindrom antifosfolipidic raportate până în prezent în literatură . Primul studiu de caz care raportează utilizarea eculizumab pentru tratarea CAPS raportat de Lonze și colab. a fost a unui pacient ale cărui capace primare au dus la infarctul ficatului, splinei, inimii și rinichilor. Având în vedere că funcția renală a pacientului nu sa recuperat niciodată, el a fost trimis pentru transplant renal și a primit eculizumab ca profilaxie pentru a preveni microangiopatia trombotică în CAPS . După aceasta, un studiu raportat de Shapira și colab. a demonstrat remisie susținută în evenimente trombotice recurente cu terapie cu eculizumab pentru>3 ani la un tânăr cu CAPS care a fost rezistent la alte intervenții standard. Având în vedere aceste constatări și rezultatul benefic al utilizării eculizumab, a fost raportată o serie de cazuri la trei pacienți cărora li s-a administrat eculizumab după transplant renal, cu o îmbunătățire demonstrată a microangiopatiei trombotice datorată APS . Interesant este că o serie de cazuri ulterioare de Lonze și colab. OMS a raportat recent în literatura de specialitate primul raport de caz privind utilizarea eculizumab pentru CAPS înainte de transplantul renal. Această serie de cazuri a constat din trei pacienți cu APS, doi care au avut, de asemenea, antecedente de CAPS care au fost tratați cu anticoagulare sistemică împreună cu eculizumab. Utilizarea eculizumab la acești pacienți înainte și după transplantul renal, cu o urmărire medie cuprinsă între 4 luni și 4 ani până în prezent, a arătat rezultate reușite ale alogrefelor renale funcționale. Aceste rapoarte de caz publicate consolidează din nou faptul că eculizumab este un agent promițător pentru prevenirea CAPS.

3. Concluzie

importanța investigării inhibitorilor complementului pentru tratarea pacienților cu CAPS merită cu siguranță atenție clinică. Am dori să raportăm un alt caz de gestionare cu succes a CAPS cu utilizarea eculizumab, arătând până acum o recuperare promițătoare într-o boală fatală cunoscută. Eculizumab a fost utilizat la pacienta noastră în cursul inițial al bolii sale, fără heparină. În plus, este important să recunoaștem, de asemenea, că heparina are un mecanism inhibitor împotriva activării complementului pe baza modelelor de șoarece . Cursul de succes al pacientului nostru în timpul prezentării sale inițiale ar putea fi atribuit rolului benefic al eculizumabului și activității sale împotriva activării complementului. Acest lucru a avut loc fără mult beneficiu suplimentar al heparinei din cauza reacției adverse inițiale la medicament. Cu succesul continuu al pacientului nostru la recuperare, este important să subliniem rolul inhibitorilor complementului ca terapie direcționată direct în CAPS. Acest raport de caz subliniază din nou importanța inhibitorilor complementului, cum ar fi eculizumab, pentru gestionarea, tratamentul și prevenirea viitoare a CAPS.

Conflict de interese

autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.