rezumat

context. Celulita bacteriană acută este o infecție potențial gravă care reapare frecvent. Identificarea factorilor de risc care pot fi preveniți ar putea reduce morbiditatea și costurile legate de infecție și ar îmbunătăți gestionarea pacienților. Scopul acestui studiu a fost de a identifica factorii de risc asociați cu celulita membrelor inferioare, incluzând atât analiza factorilor de risc asociați cu celulita la fiecare membru, cât și factorii de risc la un singur membru asociat cu celulita la același membru. Am pus un accent deosebit pe infecțiile dermatofitice ale piciorului și pe infecțiile bacteriene și pe colonizarea pânzelor degetelor de la picioare.

metode. Am realizat un studiu prospectiv de caz-control la 100 de subiecți cu celulită și 200 de subiecți de control, potriviți pentru vârstă și sex, care au fost internați într–un spital universitar în perioada octombrie 2000-februarie 2004. Datele au fost obținute cu ajutorul unui chestionar și din examinarea membrelor inferioare și analize microbiologice ale probelor de la picioare.

concluzii. Factorii de risc pentru celulita bacteriană acută la pacienții spitalizați includ factorii predispozanți și prezența locurilor de intrare a agentului patogen pe picioare și pe pânzele de la picioare. Aceste constatări indică faptul că o mai bună conștientizare și gestionare a intertrigo web toe, care poate adăposti agenți patogeni bacterieni, și alte leziuni ale pielii ar putea reduce incidența celulitei.

celulita este o afecțiune inflamatorie a pielii și a țesutului subcutanat, caracterizată prin eritem, umflare, căldură și durere. Agenții etiologici sunt cel mai adesea Streptococcus pyogenes și Staphylococcus aureus, urmate de streptococi non—grup a-hemolitic și bacili gram-negativi . Celulita este o urgență medicală comună, a cărei severitate variază de la ușoară la viața în pericol. Infecția poate apărea pe orice loc al corpului ;membrele inferioare sunt afectate în 70% din cazuri. Factorii de risc pentru celulita membrelor inferioare includ prezența locurilor de intrare pentru agentul etiologic și factorii predispozanți, cum ar fi excesul de greutate și limfedemul . Site-uri de intrare sunt frecvent create de leziuni traumatice, ulcere picior, și, eventual, dermatophytic deget de la picior web intertrigo . Două studii recente de caz-control care au abordat factorii de risc pentru celulită au demonstrat o rată semnificativ mai mare de intertrigo web toe la grupul de pacienți . Deși dermatofitele nu provoacă celulită, ele duc la scalarea și formarea fisurilor și, prin perturbarea pielii, oferă o nișă pentru bacteriile care ar putea intra în organism. Două rapoarte au confirmat prezența bacteriilor patogene, cum ar fi streptococi hemolitici și S. aureus, în pânzele anormale ale picioarelor pacienților cu celulită .

celulita necesită adesea spitalizare, în special pentru pacienții vârstnici, care au frecvent afecțiuni comorbide. Morbiditatea legată de complicațiile imediate și recurențele frecvente și costul managementului justifică eforturi pentru a înțelege mai bine factorii de risc. Prezentăm date dintr-un studiu prospectiv de caz-control privind factorii de risc pentru celulită în ambele membre inferioare și factorii de risc într-un singur membru asociat cu celulita în același membru (denumit în continuare „factori de risc generali și ipsilaterali”). Acesta este, după cunoștințele noastre, primul studiu care include examinări bacteriologice și micologice ale picioarelor pacienților de caz și ale pacienților de control deopotrivă.

pacienți, materiale și metode

proiectarea și Populația studiului. Studiul a fost realizat la Spitalul Universitar Landsp din Reykjav, Islanda, din octombrie 2000 până în februarie 2004. Populația studiată a constat din pacienți cu vârsta de 18 ani, care au fost spitalizați din cauza celulitei acute la nivelul membrului inferior. Pentru fiecare pacient, 2 pacienți de control internați au fost recrutați și potriviți pentru vârstă (interval, 5 ani) și sex. Pacienții de caz au fost identificați la internare de către medicii de gardă și înrolați de anchetatori. Informațiile din registrul de admitere în spital au fost utilizate pentru a evalua numărul de pacienți eligibili care, din anumite motive, nu au fost înscriși în studiu, iar dosarele relevante ale pacienților au fost examinate. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului. Toți participanții au semnat o declarație de consimțământ informat.

definiții de caz și control. Criteriile de includere pentru pacienții de caz au fost următoarele: (1) prezența celulitei membrelor inferioare, definită ca o inflamație cutanată demarcată cu debut brusc (peste <72 h) care a fost asociată cu febră, frisoane sau leucocitoză (număr de leucocite, >10,5 109 celule/l); și (2) absența formării abceselor sau a fasciitei necrotizante. Criteriul de includere pentru pacienții de control a fost internarea în spital pentru o boală acută sau cronică, cu excepția celulitei, în termen de 72 de ore de la înscriere. Criteriile de excludere pentru ambele grupuri au fost următoarele: (1) utilizarea tratamentului antifungic sistemic în cele 4 săptămâni anterioare internării în spital sau utilizarea tratamentului antifungic topic în decurs de 1 săptămână și (2) spitalizarea în cele 4 săptămâni anterioare internării actuale.

colectarea datelor și analize microbiologice. Anchetatorii au completat un chestionar pentru fiecare pacient, au examinat ambele extremități inferioare și au obținut probe din membrul afectat. „Excesul de greutate”a fost definit ca un indice de masă corporală de la 25 la sută, dar <30, iar” obez ” a fost definit ca un indice de masă corporală de la 30 la sută . Diabetul zaharat a fost înregistrat la pacienții cu boală confirmată de laborator. Abuzul de alcool a fost considerat prezent dacă consumul a depășit 14 unități de alcool pe săptămână pentru bărbați și 7 pentru femei (există 12 g de alcool pur pe unitate). A fost înregistrată orice cantitate sau tip de fumat curent. „Înotul” a fost definit ca înotul obișnuit de agrement într-o piscină. Prezența pielii uscate a fost înregistrată dacă pielea de pe picioare a prezentat o scalare fină sau o lipsă de suplețe. Probele de piele și de unghii pentru analize microbiologice au fost obținute de la piciorul afectat de celulită, pentru pacienții de caz, și de la piciorul corespunzător (ipsilateral), pentru pacienții de control; probele de la piciorul contralateral nu au fost obținute de la niciunul dintre grupuri. Un specimen de tampon pentru cultura bacteriană a fost obținut din cea mai anormală pânză de deget sau, dacă toate pânzele de deget păreau normale, din cea de-a patra. Răzuirea pielii și a unghiilor de la picioare pentru examinarea micologică a fost luată de pe talpa piciorului și de pe pânzele și unghiile anormale ale degetelor de la picioare sau, dacă toate site-urile păreau normale, de pe a patra pânză de la picioare și unghia degetului mare. S-au efectuat culturi de sânge dacă s-a considerat indicat clinic de către medicul de gardă.

pentru cultura bacteriană, tampoanele au fost inoculate pe 1 placă de agar MacConkey și 3 plăci de agar din sânge de cal (cu și fără acid nalidixic și sulfat de colistină); 1 placă a fost incubată în condiții aerobe, 1 placă a fost incubată în 5% CO2 și 1 placă a fost incubată într-un borcan anaerob. Un test de coagulază a tubului (BBL, Becton Dickinson) și un test de aglutinare a latexului (Streptex, Remel) au fost utilizate pentru a identifica S. aureus și streptococi hemolitici care formează colonii mari. Lancefield grupa C și grupa G streptococi-hemolitici de la clasa a VIII-a au fost identificați în continuare prin sistemul strep API 20 (biomecrieux); speciile aparținând grupei Streptococcus anginosus nu au fost incluse în termenul „streptococi hemolitici de la clasa a VIII-a”, utilizat în continuare în acest articol. Răzuirea pielii și a unghiilor a fost tratată cu 10% KOH și clorazol negru e pentru microscopie; hifele hialine și artrosporii văzuți la microscopie au fost considerați a reprezenta dermatofiți. Probele au fost placate cu Agar de dextroză Sabouraud cu cloramfenicol și agar micobiotic și incubate la 30 C timp de 3 săptămâni. Identificarea dermatofitelor s-a bazat pe caracteristicile macroscopice și microscopice și, dacă este necesar, pe rezultatele testului ureazei. Personalul laboratorului a fost orbit de starea pacienților de caz și de control. Culturile de sânge au fost efectuate utilizând sistemul de cultură ESP II (laboratoarele Difco).

analiza statistică. Calculele de putere folosind 2 pacienți de control pentru fiecare caz au indicat necesitatea ca 90-110 pacienți de caz să atingă o putere de 0,80 la nivelul de semnificație pe 2 fețe al .05, pentru a detecta o OR de 2,50 pentru un factor cu o prevalență cunoscută de 10% -15% în populația locală (onicomicoză). Grupurile au fost comparate folosind teste de la centi 2 pentru variabile categorice, cu corecția lui Yates acolo unde este cazul, iar testul Mann-Whitney U a fost utilizat pentru variabile continue. Am folosit regresia logistică, condiționată de potrivirea pacientului de caz pentru a controla pacienții, pentru a calcula rup pentru fiecare factor de risc. Analiza multivariabilă a fost efectuată cu regresie logistică condiționată pe 2 combinații de factori de risc selectați care au apărut asociați cu celulita în analiza univariată (OR, >2.50). În prima combinație (modelul 1), înotul, intertrigo-ul web, distrofia unghiilor de la picioare și detectarea dermatofitelor la orice loc au fost excluse. A doua combinație (model 2) a variat de la prima în care detectarea S. de asemenea, au fost excluse streptococi aureus și / sau streptococi hemolitici de la nivel de cultură. În cele din urmă, am efectuat o regresie logistică condiționată în trepte, cu selecție înainte, inclusiv toate variabilele care au fost examinate în analiza univariată. Pentru a compara factorii de risc pe membrele ipsilaterale și contralaterale pentru fiecare caz pacient, s-a utilizat statistica de la cifra a VIII-a, care este o măsură de acord care dă valori cuprinse între 0 și 1. Un număr mare indică un acord bun (adică factorul de risc este prezent pe ambele membre), în timp ce un număr mic indică un acord slab (adică., factorul de risc este prezent în cea mai mare parte pe membrul bolnav). Am clasificat valorile pentru Acordul între membre după cum urmează: <0,2, slab; 0,21–0,4, corect; 0,41–0,6, moderat; 0,61–0,8, bun; și 0,81–1, Foarte bun . Pentru analiza datelor am utilizat software-ul SPSS, versiunea 10.5 (SPSS) și software-ul SAS, versiunea 6.12 (SAS).

rezultate

o sută de pacienți cu celulită—29 de femei și 71 de bărbați—și 200 de pacienți de control potriviți au fost incluși în studiu; caracteristicile demografice și clinice sunt rezumate în tabelul 1. Diagnosticul de admitere al pacienților de control a fost boala cardiovasculară la 101 pacienți, boala gastrointestinală la 20, boala pulmonară la 14 și diverse afecțiuni medicale la 65. Au fost identificați în total 132 de pacienți eligibili. Cu toate acestea, doar 100 au fost recrutați, în principal din cauza lipsei de notificare a anchetatorilor. Nu s-au observat diferențe semnificative între cei care au participat la studiu și cei care nu au făcut-o în ceea ce privește vârsta, distribuția sexului, durata spitalizării sau utilizarea antibioticelor înainte de internarea în spital. Cu toate acestea, participanții au avut o incidență mai mică a traumatismelor recente (23% față de 44%; P < .05).

infecția dermatofită (diagnosticată prin microscopie sau cultură) a fost mai frecventă în rândul pacienților de caz decât în rândul pacienților de control (tabelul 3). Dematofitele au fost detectate în cultura exemplarelor de unghii de la 34 de cazuri și 34 de pacienți de control (P = .001), în cultura specimenelor de web de la 32 de cazuri și 28 de pacienți de control (P < .001), și în cultura de exemplare unice de 11 cazuri și 12 pacienți de control (P = .13). Dintre cei 94 de pacienți cu culturi pozitive pentru dermatofiți (47 pacienți cu caz și 47 pacienți de control), 77 au avut Trichophyton rubrum izolat, 18 au avut T. mentagrophytes izolat și 4 au avut Epidermophyton floccosum izolat; 5 pacienți au avut 2 specii izolate. Culturile bacteriologice ale specimenelor de pânză de deget de la picior au produs agenți patogeni cunoscuți de celulită (S. streptococi hemolitici) și bacili gram-negativi mai frecvent pentru pacienții de caz decât pentru pacienții de control (tabelul 3).

o analiză a grupului de pacienți caz în ceea ce privește asocierea intertrigo web toe cu prezența bacteriilor în web-ul toe a arătat că intertrigo web toe a fost asociat cu prezența S. aureus și/sau streptococi-hemolitici de la 45 (58,4%) din 77 de pacienți, în timp ce doar 3 (13,0%) din 23 de pacienți cu spații interdigitale cu aspect sănătos au avut bacterii în web-ul toe (P < .001). Mai mult, 34 (69%) din 49 de pacienți cu pânze deget de la picior fisurate și 28 (63%) din 44 de pacienți cu pânze deget de la picior macerate au avut aceste bacterii, comparativ cu 14 (27%) din 51 de pacienți (P < .001) și 20 (36%) din 56 de pacienți (P = .006) care nu au avut modificările web toe. De asemenea, pânzele deget de la picior infectate fungal ale pacienților cu caz au adăpostit streptococi S. aureus și/sau streptococi hemolitici-la 27 (64,3%) din 42 de pacienți, comparativ cu 21 (36,2%) din 58 de pacienți ale căror pânze deget de la picior nu au fost infectate (P = .005).

s-au efectuat culturi de sânge pentru 81 de cazuri de celulită; streptococi hemolitici din grupa A au fost izolați în streptococi 4, streptococi din grupa B și G în 1 și respectiv 3 cazuri și tije gram-negative în 4 cazuri (Hemophilus influenzae, specii Neisseria altele decât N. meningitidis sau N. gonorrhoeae, Escherichia coli și specii Comomonas). În 2 cazuri, același agent patogen—grupa A și G-streptococi hemolitici—a fost, de asemenea, izolat de pe web. Nu s-au găsit alte locuri de intrare pe membrele acestor 2 pacienți.

o analiză multivariată a modelului 1 a arătat că istoricul celulitei, Istoricul saphenectomiei, prezența S. streptococi aureus și / sau streptococi hemolitici de la nivelul degetelor de la picioare și prezența leziunilor piciorului au fost puternic și independent asociate cu celulita (tabelul 4). Când prezența acestor agenți patogeni a fost exclusă din analiză (modelul 2), dermatofitoza web a vârfului a arătat o asociere semnificativă cu celulita. O analiză multivariată cu selecție înainte a variabilelor prezentate în tabelul 2 a evidențiat aceiași factori de risc ca modelul 1; Cu toate acestea, rup au fost ceva mai mari. Prezența lui S. aureus și/sau streptococi hemolitici de la nivelul degetelor de la picioare au prezentat de departe cea mai puternică asociere cu celulita (OR, 69,6; IÎ 95%, 9,61-504,86), urmată de celulită anterioară (OR, 21,8; IÎ 95%, 4,36–108,93), leziuni ale picioarelor (OR, 21,2; IÎ 95%, 5,27–85,53) și antecedente de saphenectomie (OR, 12,2; IÎ 95%, 2.44–60.93).

pentru a investiga în continuare dacă celulita recurentă este indusă de factori de risc persistenți sau celulită în sine, am comparat cei 35 de pacienți care au raportat antecedente de celulită ipsilaterală cu restul de 65 de pacienți. Nu au fost detectate diferențe semnificative între factorii ipsilaterali, cu excepția intervențiilor chirurgicale anterioare la nivelul piciorului (altele decât saphenectomia), care au fost raportate de 15 (43%) din cei 35 de pacienți cu antecedente de celulită, comparativ cu 10 (15%) din ceilalți 65 de pacienți (P = .003); diferența a rămas semnificativă după corectarea vârstei. Când aceste grupuri au fost comparate cu pacienții lor de control corespunzători, majoritatea factorilor de risc generali și ipsilaterali care au fost asociați cu celulita (OR, >2, 50) din grupul de pacienți nedivizați au rămas așa. Factorii de risc persistenți ar putea explica astfel atacurile repetate de celulită; cu toate acestea, este de asemenea posibil ca celulita anterioară să predispună pacienții la episoade ulterioare. Comparația datelor pentru membrele ipsilaterale și contralaterale ale pacienților de caz (tabelul 5) a relevat faptul că celulita anterioară a apărut mai des pe membrul ipsilateral—valoarea la sută a arătat un acord „slab” între membre—ceea ce a indicat că infecția poate predispune pacientul la episoade viitoare de infecție pe membrul afectat.

discuție

constatările noastre indică faptul că istoricul anterior al celulitei și istoricul saphenectomiei sunt factori predispozanți majori pentru celulită și că leziunile picioarelor sau pânzele degetelor de la picioare care sunt colonizate sau infectate cu potențiali agenți patogeni bacterieni sunt locuri semnificative de intrare pentru organismele cauzale. Dermatofitoza tep web a apărut doar ca factor de risc atunci când prezența agenților patogeni bacterieni în pânzele tep a fost exclusă din analiză, ceea ce indică faptul că colonizarea pânzelor tep de către agenții patogeni bacterieni este mai puternic asociată cu celulita decât este infecția fungică.

studiile recente de caz-control ale factorilor de risc pentru celulita membrelor inferioare au raportat că excesul de greutate, Istoricul celulitei, edemul cronic al picioarelor, perturbarea barierei cutanate și dermatofitoza web a degetelor de la picioare au fost factori de risc independenți. Aceste studii nu au inclus analiza bacteriană a probelor web de la picioare sau nu au distins saphenectomia de alte tipuri de intervenții chirurgicale la picioare. Câteva serii de cazuri au sugerat că saphenectomia ar putea predispune un pacient la celulită . Această observație a fost confirmată acum de studiul nostru.

pacienții care sunt afectați de celulita membrelor inferioare constituie un grup eterogen, în ceea ce privește factorii de risc. Individul tânăr și sănătos care dezvoltă celulită după traumă diferă de pacientul de vârstă mijlocie ale cărui afecțiuni comorbide îl pot predispune la atacuri recurente, cu sau fără un loc aparent de intrare a agentului patogen. Factorii predispozanți nu provoacă, în sine, celulită bacteriană. Infecția provine de la intrarea agenților patogeni printr-o întrerupere a barierei cutanate care poate fi identificată sau nu la examenul fizic.rolul diferiților factori predispozanți, cum ar fi celulita anterioară, edemul picioarelor și saphenectomia, în patogeneza celulitei, nu a fost încă elucidat. Deși acești factori nu provoacă infecții, probabil facilitează dezvoltarea acesteia prin afectarea mecanismelor locale de apărare. Prevalența factorilor predispozanți poate varia între populațiile de pacienți, iar acest lucru ar putea, în parte, să explice constatările discordante din studiile de caz-control. Întreruperea barierei cutanate pare a fi un factor de risc consecvent în cadrul studiilor. Leziunile care implică o ruptură a pielii de pe picior și dorsum a piciorului au fost asociate semnificativ cu celulita în studiul nostru. Deoarece leziunile nu au fost eșantionate sistematic, nu este posibil să se estimeze rata de transport bacteriană și rolul relativ al acestora în infecție.

acesta este, după cunoștințele noastre, primul studiu al factorilor de risc pentru celulita membrelor inferioare care include atât examinarea bacteriologică, cât și cea micologică a piciorului în cazul pacienților de control. Rezultatele au demonstrat o prevalență remarcabil de ridicată a streptococilor hemolitici și S. aureus în pânzele de la picioare ale pacienților cu celulită. S-a crezut mult timp că Tinea pedis oferă locul de intrare pentru agenții patogeni care provoacă celulită și, în 2 cazuri, a fost raportată încetarea celulitei recurente după tratamentul cu tinea pedis . Alte studii au documentat prezența streptococilor hemolitici și a S. aureus pe straturile anormale ale degetelor de la picioare ale pacienților cu celulită . Semel și colab. S. aureus izolat și streptococi hemolitici de la nivelul degetelor de la picioare a 20 (83%) din 24 de pacienți cu celulită, comparativ cu 7 (23%) din 30 de pacienți de control. Semnele clinice ale tinea pedis au fost prezente la majoritatea pacienților cu cazuri, dar nu s-au efectuat teste micologice; infecția fungică a fost confirmată la 17 (57%) din 30 de pacienți de control prin microscopia probelor de piele preparate de KOH . Studiile asupra florei microbiene a pânzelor toe au confirmat, într-adevăr, că există modificări calitative și cantitative în flora bacteriană a pânzelor toe infectate fungal. Leyden și Kligman au demonstrat o extindere a microflorei aerobe și o recuperare crescută a S. aureus și bacili gram-negativi de la pacienții cu picior de atlet interdigital, comparativ cu indivizii cu spații interdigitale normale. Ei au concluzionat că macerarea unei infecții fungice necomplicate și adesea subclinice duce la creșterea excesivă a florei bacteriene interdigitale și la dezvoltarea unei boli complexe și simptomatice . De asemenea, studiul nostru a arătat că atât macerarea, cât și infecția fungică au fost asociate cu izolarea streptococilor S. aureus și a streptococilor hemolitici de la nivelul picioarelor pacienților. Aceste bacterii sunt toți agenți etiologici recunoscuți ai celulitei . Astfel, infecția fungică poate provoca condiții optime pentru supraaglomerarea bacteriană și poate facilita intrarea bacteriană prin rupturile pielii. Asocierea puternică dintre prezența bacteriilor în pânzele degetelor de la picioare și celulită sugerează că intertrigo-ul degetelor de la picioare merită atenție și ar trebui identificat și tratat la anumite populații de pacienți. Acest lucru a fost susținut în continuare de măsura de acord a articolului 5 (Tabelul 5), care indică faptul că, în rândul pacienților de caz, intertrigo-ul de la nivelul picioarelor a fost mai frecvent la piciorul afectat de celulită decât la piciorul sănătos (valoarea de la punctul 7 a indicat că a existat un acord Mai puțin decât „moderat” între membre).

există câteva limitări ale studiului nostru care merită menționate. În primul rând, acest studiu a inclus numai pacienții spitalizați. Deși nu există niciun motiv să credem că fiziopatologia celulitei diferă între pacienții spitalizați și cei care nu sunt, asocierea diferiților factori de risc cu boala poate fi diferită. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida acest punct. În al doilea rând, din cauza designului studiului, nu am putut stabili cu certitudine dacă agenții patogeni bacterieni de pe pânzele de la picioare ale pacienților au fost cauza sau rezultatul celulitei. Cu toate acestea, având în vedere dificultățile de izolare a organismelor cauzatoare de celulită bacteriană și faptul că zona infectată nu este întotdeauna contiguă cu pânza degetului, este puțin probabil ca prezența agenților patogeni în pânzele degetului să fi rezultat din răspândirea infecției. În cele din urmă, deși regresia logistică condiționată a fost metoda de alegere pentru analiza noastră, ea are aceleași limitări ca și alte analize de regresie, inclusiv variabile de confuzie necunoscute și colinearitate a variabilelor pe care le-am folosit. Cu toate acestea, rezultatele au fost consecvente în toate modelele și, prin urmare, credem că constatările sunt valabile.

În concluzie, în evaluarea rolului intertrigo-ului tep web ca posibil loc de intrare pentru organismele care provoacă celulită, am constatat că prezența agenților patogeni bacterieni în tep web este cel mai puternic factor de risc microbiologic pentru celulita membrelor inferioare.severitatea potențială a infecției și frecvența recurenței necesită măsuri preventive din partea medicului. Factorii predispozanți sunt de obicei dificil de modificat, în timp ce locurile de intrare pot fi controlate. Prin urmare, în tratamentul pacienților cu factori predispozanți pentru celulită, o atenție deosebită trebuie acordată leziunilor cutanate de pe picioare și intertrigo web toe. Deși tinea pedis necomplicată poate fi tratată cu succes cu medicamente antifungice, sunt necesari agenți antibacterieni în prezența unei infecții bacteriene secundare a pânzei de la picioare. Gestionarea farmacologică a pacienților care au onicomicoză coexistentă, tinea pedis recurentă sau colonizarea bacteriană a intertrigo-ului web, spre deosebire de infecția evidentă, poate fi mai dificilă. În aceste cazuri, ar trebui încurajată îmbunătățirea igienei piciorului, în special prevenirea macerării degetelor de la picioare, pentru a reduce transportul bacteriilor patogene.

mulțumiri

mulțumim Dr.Unkticlafur S. Indridason pentru asistența sa neprețuită în analiza statistică a acestui studiu.

sprijin financiar. Finanțat în parte prin granturi de la Spitalul Universitar Landsp.

potențiale conflicte de interese. Toți autorii: fără conflicte.

2

3

4

,

,

,

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

5

6

7

8

11

12

13

14

,

,

,

,

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

15

16