Declarația Fundației Marfan cu privire la respingerea de către FDA a celiprololului pentru utilizare exclusivă în tratamentul persoanelor cu sindrom Ehlers-Danlos Vascular pentru prevenirea sau controlul anevrismului, disecției și rupturii arterelor majore

pe 25 iunie 2019, FDA a anunțat că a respins cererea Acer Therapeutics pentru utilizarea exclusivă a beta-blocantului de a treia generație celiprolol în SUA pentru tratamentul persoanelor cu Ehlers-vasculare sindromul Danlos (Veds). Aceasta este o afecțiune genetică rară (aproximativ 1/50.000 în SUA) care rezultă din mutații într-o copie a genei COL3A1 (care codifică colagenul de tip III) și este complicată de anevrism arterial,disecție și ruptură care poate duce la moarte prematură.Fundația Marfan, precum și reprezentanții consiliului său consultativ profesional, au revizuit studiile subiacente ale medicamentului și sunt de acord că celiprololul nu garantează desemnarea ca medicament unic aprobat pentru tratamentul persoanelor cu vEDS (a se vedea fundalul de mai jos). Fundația recomandă ca registrele persoanelor afectate cu mutații COL3A1 să fie asamblate rapid pentru a facilita studiile clinice informative.

pacienții trebuie să fie conștienți de faptul că există beta-blocante similare de a treia generație, cum ar fi carvedilol, nebivolol și labetalol, disponibile în SUA, care sunt prescrise în afara etichetei pentru această afecțiune. Atât carvedilolul, cât și labetalolul sunt generice; prin urmare, acestea au un cost foarte scăzut, iar nebivololul va ieși în curând din brevet. Cu toate acestea, nu există studii sau studii pe termen lung care să utilizeze aceste medicamente care să investigheze efectele protectoare la această populație.

sugerăm ca proiectarea optimă a studiului viitor să necesite confirmarea moleculară a diagnosticului și să ia în considerare tipul de mutație la un anumit pacient, precum și istoricul medical și chirurgical anterior, inclusiv evenimentele și intervențiile vasculare. Rezultatele trebuie să fie riguros definite și constatate de către persoanele care nu sunt conștiente de statutul de tratament pentru a evita părtinirea. Atribuirea unui individ la celiprolol sau grupul de control (fără tratament sau tratament alternativ) trebuie să aibă loc la întâmplare și să fie menținută pe tot parcursul studiului.

Acest proiect propus prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb și intenția de a trata studiul este standard în domeniu și este cel mai puternic și definitiv mod de a evalua beneficiul sau absența beneficiului pentru celiprolol în vEDS. De asemenea, este esențial ca studiul să aibă o dimensiune suficientă pentru a ajunge la concluzii solide – incluzând atât numărul de persoane tratate cu celiprolol, cât și cei care primesc placebo sau terapie alternativă. Medicamentele Alternative pentru testare ar putea include alte beta-blocante care sunt disponibile în prezent în SUA și sunt ieftine sau alte medicamente care au demonstrat efecte protectoare la modelele animale. Costurile pentru proces vor fi semnificative, având în vedere natura supravegherii care va fi probabil necesară și va trebui obținut sprijin din mai multe surse. Fundația Marfan este dornică să ajute la proiectarea protocolului, generarea de fonduri, recrutarea pacienților și educația atât a pacienților, cât și a furnizorilor de asistență medicală, așa cum a făcut-o cu studiul rețelei cardiace pediatrice a blocantului receptorilor angiotensinei losartan în sindromul Marfan. de la mijlocul anilor 1970, durata medie de viață măsurată pentru persoanele cu sindrom Marfan a crescut de la aproximativ 35 de ani la aproape de cea a populației neafectate. Această creștere a longevității pare să reflecte două progrese: utilizarea medicamentelor concepute pentru a încetini rata de extindere aortică și îmbunătățirea semnificativă a tehnologiei chirurgicale (suport care a creat atât abilitatea, cât și instrumentele pentru repararea aortei). Rata de creștere a rădăcinii aortei ar putea fi monitorizată neinvaziv, cu intervenție chirurgicală pentru înlocuirea rădăcinii aortice, cu sau fără înlocuirea valvei, odată ce riscul de rupere a depășit riscul unei proceduri chirurgicale care s-a dovedit foarte sigur în centrele cu experiență.

persoanele cu sindrom vascular Ehlers-Danlos (vEDS) au mutații în COL3A1 care duc la fragilitatea arterială, a peretelui intestinal și a peretelui uterin. Anevrismul Arterial, disecția și ruptura sunt cauzele comune ale morbidității și mortalității în acest grup și duc la o supraviețuire mediană de aproximativ 50 de ani. Spre deosebire de sindromul Marfan, momentul și locurile rupturii sau disecției vasculare sunt dificil de prezis; ele pot apărea fără o mărire prealabilă a segmentului vaselor de sânge afectate. Reparațiile chirurgicale sunt, de asemenea, asociate cu un risc mult mai mare de complicații datorate fragilității țesuturilor.

aceste limitări au evidențiat necesitatea intervenției medicale care ar putea preveni sau întârzia complicațiile arteriale și, probabil, cele din alte țesuturi. La începutul anilor 2000, grupul de Cardiologie genetică de la Spitalul Georges Pompidou din Paris a inițiat un studiu al celiprololului, un beta-blocant de a treia generație cu o activitate agonistă beta-2 slabă, un blocant alfa 2 slab și proprietăți directe de relaxare a mușchilor netezi. Procesul a fost încheiat după trei ani, deoarece s-a crezut că există suficiente dovezi ale unui efect asupra ratei mortalității și a ratei evenimentelor arteriale. Au fost incluse 53 de persoane în studiu, un număr substanțial mai mic decât estimarea inițială a ceea ce ar fi necesar pentru a obține rezultate definitive. S-a constatat că doar 33 de participanți au mutații COL3A1, distribuția dintre cei tratați (11) și cei netratați (22) a fost asimetrică și nu a fost clar dacă randomizarea a fost păstrată. O analiză a subgrupului a sugerat un efect pozitiv, dar grupul de testare a fost foarte mic, iar încrederea statistică a fost scăzută.

Un studiu de urmărire a istoriei naturale a inclus 144 de persoane cu vEDS confirmate de mutație. Important, acest studiu nu a fost un studiu clinic randomizat controlat. Nu a existat Randomizare și mulți pacienți s-au mutat pe parcursul studiului fie de la niciun tratament, fie de la un tratament alternativ la celiprolol, limitând Compararea strategiilor de tratament. Grupul de persoane utilizate pentru comparație cu persoanele tratate cu celiprolol a fost mic (mai puțin de 10% din total) și a constat în mare parte din persoane care au fost considerate intolerante la celiprolol sau care au dat unele indicii că nu erau aderente la regimul de dozare. De asemenea, pentru pacienții care au trecut la terapia cu celiprolol pe parcursul studiului, timpul petrecut anterior pentru niciun medicament sau pentru medicamente alternative nu a fost inclus în studiu pentru analiză. Nici pacienții, nici anchetatorii nu au fost orbiți de statutul de tratament. Din cauza grupului de control mic și a numeroaselor surse potențiale de părtinire, autorii acestui studiu au concluzionat că nu ar putea fi folosit pentru a concluziona că celiprololul oferă protecție persoanelor cu vEDS. Acest sentiment a fost ecou într-un editorial care a însoțit publicația care descrie această lucrare. Consensul exprimat la Reuniunea internațională a sindromului vascular Ehlers-Danlos din Amsterdam, în mai 2018, a subliniat necesitatea unui studiu clinic amplu și bine controlat al celiprololului în vEDS și dorința comunității medicale internaționale de a ajuta în acest efort.în urmă cu aproximativ doi ani, Acer Therapeutics a solicitat FDA să fie singurul distribuitor de celiprolol în SUA dacă a fost aprobat în cele din urmă pentru utilizare în vEDS. Această licență exclusivă a fost acordată. Acer Therapeutics a solicitat apoi ca FDA să aprobe celiprololul pentru utilizare, numai la persoanele cu vEDS, pe baza unei combinații a rezultatelor din primul studiu și a datelor privind siguranța și rezultatul pe termen lung în studiul de Istorie Naturală.