articole, Vezi p 2919, 2931, 2960, 2963 și 2967

tratamentul modern de reperfuzie pentru stadiile incipiente ale infarctului miocardic acut, care este într-adevăr destul de miraculos, dacă vă întrerupeți să vă gândiți la asta, a apărut dintr-o înțelegere fundamentală a trombozei coronariene. S-ar putea ca într-o zi să putem restabili funcția pentru pacienții care vin în zile, sau chiar ani, după un infarct miocardic? Dacă vom dezvolta vreodată tratamente biologice care să restabilească funcția cardiacă prin regenerarea țesuturilor, trebuie să înțelegem elementele de bază. Astfel, modul în care cardiomiocitele inimii se reumple este mai mult decât o curiozitate academică, deoarece această înțelegere fundamentală va fi probabil crucială pentru construirea unor strategii regenerative de succes pentru inimile care nu reușesc.

în această problemă de circulație, 5 grupuri de investigatori au abordat aceeași întrebare biologică, și toate au ajuns la aceeași concluzie: că celulele din inimă care exprimă antigenul de suprafață al celulei Sca-1 nu devin cardiomiocite într-un grad semnificativ și devin în schimb celule endoteliale. Aceste articole se adaugă la tot mai multe dovezi că, la mamiferele adulte, noile noastre cardiomiocite apar din cardiomiocite preexistente și rareori (dacă este deloc) din celulele stem cardiace adulte.1 Cu toate acestea, aceste noi articole nu oferă doar o piesă din puzzle-ul biologiei miocardice; împreună, articolele oferă, de asemenea, o perspectivă asupra modului în care știința avansează în timp pentru a beneficia de noi toți. Pentru a explica acest punct, merită luat în considerare modul în care a început conceptul de celule stem cardiace adulte.

celulele stem adulte sunt celule care se pot auto-reînnoi și, de asemenea, se pot diferenția la 2 tipuri diferite de celule. Există exemple bine stabilite de celule stem adulte, de exemplu, în sistemul hematopoietic, în epiteliul intestinal și în foliculul de păr.2 aproximativ 15 ani în urmă, celulele stem adulte au fost interesante pentru toate domeniile biologiei mamiferelor, din motive întemeiate.3 utilizarea celulelor stem embrionare a fost extrem de controversată din motive etice și religioase; prin urmare, celulele stem adulte par a fi soluția pentru regenerarea țesuturilor umane. George Walker Bush a fost președinte al Statelor Unite și a susținut cercetarea celulelor stem adulte, dar s-a opus cercetării celulelor stem embrionare.4 celule stem adulte ar putea fi izolate dintr-un țesut existent (posibil chiar o mică biopsie sau o probă de sânge), extinse și apoi utilizate pentru a crea un număr nelimitat de celule diferențiate ale pacientului. Indiferent de țesutul de interes, anchetatorii au dorit să identifice și să izoleze celulele stem adulte endogene ale acelui țesut.

conceptul de celule stem cardiace adulte rezidente a fost, prin urmare, extrem de atractiv, deoarece izolarea și exploatarea unei astfel de celule ar putea genera teoretic noi celule autologe pentru a reconstitui inimile deteriorate. Fiecare pacient ar putea fi, în esență, propriul donator de cardiomiocite. Provocarea pentru anchetatorii cardiovasculari a fost găsirea celulelor stem cardiace adulte; fără un marker de suprafață celulară care să identifice celulele, era ca și cum ai căuta un ac într-un fân fără să știi cum arată un ac. Astfel, numeroși cercetători au apelat în mod natural la sistemul hematopoietic adult, în care moleculele de suprafață celulară bine caracterizate, cum ar fi C-kit și Sca-1, au fost deja identificate pe celulele stem. (Povestea c-kit a luat o viață proprie și nu va fi discutată în detaliu în acest scurt editorial.)

Sca-1 este membru al superfamiliei proteinei Ly6; există cel puțin 35 de proteine Ly6 umane și 61 de șoareci.5 funcția proteinei de suprafață celulară SCA-1 de șoarece este încă necunoscută și nu există un omolog clar (ortolog) al proteinei SCA-1 de șoarece; Regiunea genomului mouse-ului care codifică Sca-1 și alte câteva proteine Ly6 este absentă în genomul uman.5 în 2003, Oh și colab. 6 au raportat izolarea celulelor Sca-1+ de miocardul șoarecelui; aceste celule ar putea fi cultivate și direcționate către cardiomiocite aparente în laborator. În plus, atunci când sunt injectate în inimile șoarecilor răniți, celulele Sca-1+ păreau să se fuzioneze cu cardiomiocite și să se diferențieze în cardiomiocite. Cu toate acestea, transplantul de celule poate să nu reflecte rolul lor natural endogen și, prin urmare, Uchida și colab.7 au studiat un șoarece care a exprimat o proteină fluorescentă pe celule care la un moment dat a exprimat Sca-1. Utilizarea șoarecilor proiectați genetic pentru a marca celulele care exprimă o genă permite urmărirea acestor celule în timp, o tehnică în biologia dezvoltării numită „maparea descendenței.”Uchida și colab a concluzionat că noncardiomiocitele care au exprimat Sca-1 generează continuu cardiomiocite pe tot parcursul vieții la o rată ridicată.7

conceptul de celule Sca-1+ ca celule stem cardiace adulte nu a fost, până în prezent, examinat pe deplin de comunitatea științifică mai largă. În acest număr al circulației, 2 articole originale de cercetare de bază și 3 scrisori de cercetare abordează acest concept cu noua tehnologie de inginerie genetică a mouse-ului. Studiul realizat de Neidig et al8 descrie introducerea unui medicament inductibil (tamoxifen, utilizat pe scară largă pentru cartografierea descendenței) recombinază în genomul șoarecelui la locusul Sca-1. Prin activarea recombinazei cu tamoxifen și marcarea celulelor Sca-1+, au stabilit că celulele Sca-1+ au devenit celule endoteliale, cu foarte puține cardiomiocite marcate. Vagnozzi și colab. 9 au folosit metoda recombinazei inductibile și au generat, de asemenea, o recombinază constitutivă (mereu pornită) la locusul Sca-1; au descoperit că celulele Sca-1+ au generat vasculatură cardiacă pe tot parcursul dezvoltării, în timpul îmbătrânirii și după leziuni, cu o contribuție banală la populația cardiomiocitelor. Un al treilea studiu, realizat de Zhang și colab., 10 a proiectat o serie de șoareci modificați genetic pentru a identifica și urmări celulele Sca-1+ din inimă; au descoperit că celulele Sca-1+ sunt doar din linia endotelială. Un al patrulea studiu realizat de Tang și colab. 11 a generat un nou șoarece cu recombinaza cre inductibilă realizată împreună cu proteina Sca-1 și cu o secvență peptidică auto-clivantă între proteina Cre și proteina endogenă Sca-1; Această strategie nu perturbă producția endogenă a proteinei Sca-1. Tang și colab. 11 au descoperit că nu au apărut cardiomiocite din celulele Sca-1+, celulele Sca-1+ generând predominant celule endoteliale și fibroblaste. În cele din urmă, un al cincilea studiu realizat de Soonpaa și colab.12 a izolat celulele Sca-1+ de la șoareci care au exprimat o proteină reporter fluorescentă și un al doilea reporter care a marcat nucleele cardiomiocitelor; acest lucru a permis anchetatorilor să transplanteze celulele Sca-1+ în celulele inimii rănite și să determine dacă celulele au devenit cardiomiocite. Soonpaa și colab nu au găsit cardiomiocite provenite din celulele SCA-1+ transplantate.astfel, folosind multe tehnici diferite în multe laboratoare diferite, aceste 5 studii arată că celulele Sca-1+ din inimă devin rareori cardiomiocite, iar soarta dominantă a unei celule cardiace Sca-1+ este de a deveni o celulă endotelială (figura). Retrospectiv, nu trebuie să ne mirăm că celulele Sca-1+ și celulele C-kit+, de asemenea, 13 devin predominant celule endoteliale în inimă,deoarece acești markeri au fost descriși în celulele stem hematopoietice. Celulele endoteliale și celulele stem hematopoietice împărtășesc mulți markeri și origini de dezvoltare.

anchetatorii care au propus inițial celulele Sca-1+ ca celule stem cardiace adulte au făcut ceva greșit? Categoric nu. Aceștia sunt anchetatori care au condus știință remarcabilă de-a lungul carierei lor distinse. Aceste studii anterioare au folosit cele mai bune tehnici la acel moment și au raportat observații care sunt încă valabile pentru abordările utilizate. Cu toate acestea, întrebarea cu privire la rolul celulelor endogene Sca-1+ lipsea și asta aștepta abordările de cartografiere a liniei care sunt discutate aici. Ca un exemplu al modului în care noile tehnici pot schimba concluziile, propriul meu laborator a efectuat studii în urmă cu un deceniu care au sugerat importanța celulelor stem cardiace adulte,14 doar pentru a descoperi mai târziu, cu o tehnologie mai avansată, că cardiomiocitele existente sunt sursa primară pentru o nouă generație de miocite în inima mamiferelor adulte.15 mai mult, deși studiile din această problemă a circulației elimină riguros conceptul că celulele Sca – 1+ generează cardiomiocite semnificative la șoarece, ele nu elimină posibilitatea ca celulele cardiace Sca-1 + să poată fi manipulate productiv în laborator. În cele din urmă, extinderea bazinului endotelial Sca-1+ poate oferi noi perspective asupra angiogenezei și, prin urmare, celulele Sca-1+ ar trebui să continue ca zonă de investigație.în rezumat ,această colecție de date noi indică faptul că celulele endogene Sca-1+ nu sunt o sursă importantă de cardiomiocite la mamiferele adulte, adăugând la conceptul că cardiomiocitele în sine sunt celulele care generează noi cardiomiocite în inima adultă.16 este acesta un caz al unui grup de anchetatori care dovedește că un alt grup de anchetatori greșește sau sunt noi tehnici care duc la o schimbare a interpretării? Acesta din urmă este cazul aici, deoarece acesta este în mod inerent chiar procesul științei în sine, lucrând spre o înțelegere consensuală a unui concept cu iterații care aplică cea mai bună tehnologie disponibilă la acea vreme. Și pentru asta, ar trebui să-i aplaudăm pe anchetatorii care au urmărit studiile despre celulele stem adulte în această problemă a circulației și pe anchetatorii care au început aventura, de asemenea. Pe termen lung, știința este mai mult un sport de echipă decât unul individual.

note de subsol