farmacologie clinică
la doze terapeutice, chenodiolul suprimă sinteza hepatică atât a colesterolului,cât și a acidului colic, înlocuind treptat acesta din urmă și metabolitul său, acidul deoxicolic într-un bazin de acid biliar extins. Aceste acțiuni contribuie la desaturarea colesterolului biliar și la dizolvarea treptată a colesterolului radiolucentgallstones în prezența unei vezicii biliare vizualizate prin colecistografie orală. Chenodiolul nu areefect asupra calculilor biliari radiopaque (calcificați) sau asupra pietrelor de pigment biliar radiolucent.
Chenodiolul este bine absorbit din intestinul subțire și preluat de ficat, unde este transformat în conjugați de glicină și glicină și secretat în bilă. Datorită clearance-ului hepatic de 60% până la 80% la primul pasaj hepatic,fondul corporal de chenodiol se află în principal în circulația enterohepatică; nivelurile serice și ale acidului biliar urinar nu sunt afectate semnificativ în timpul terapiei cu chenodiol.
la starea de echilibru, o cantitate de chenodiol aproape de doza zilnică scapă în colon și este transformată deacțiune bacteriană în acid litocholic. Aproximativ 80% din litocolat este excretat în fecale; theremainderul este absorbit și transformat în ficat în conjugații săi sulfolitocholil slab absorbiți.În timpul terapiei cu chenodiol există doar o creștere minoră a litocolatului biliar, în timp ce acizii biliari fecalisunt crescute de trei până la patru ori.
Chenodiolul este fără echivoc hepatotoxic la multe specii de animale, inclusiv la primatele subumane la doze apropiate de doza umană. Deși cauza teoretică este metabolitul, acidul litocholic, hepatotoxina anesteziată,iar omul are un mecanism eficient de sulfatare și eliminare a acestei substanțe, există unele dovezi că hepatotoxicitatea demonstrată se datorează parțial chenodiolului în sine. Hepatotoxicitatea acidului litocholic este caracterizată biochimic și morfologic ca fiind colestatică.Omul are capacitatea de a forma conjugați sulfat de acid litocholic. Variația acestei capacități în rândul persoanelor fizice nu a fost bine stabilită și un raport recent publicat sugerează că pacienții care dezvoltă creșteri serice ale aminotransferazei induse de chenodiol sunt sulfatori slabi ai acidului litocholic(vezi reacții ADVERSE și avertismente).
rezultate clinice generale
atât desaturarea bilei, cât și dizolvarea clinică a calculilor biliari ai colesterolului sunt legate de doză. În cadrul Studiului Național Cooperativ de calculi biliari (NCGS) care a implicat 305 pacienți din fiecare grup de tratament,dozele de placebo și chenodiol de 375 mg și 750 mg pe zi au fost asociate cu stonedisoluție completă la 0,8%, 5,2% și, respectiv, 13,5% dintre subiecții înrolați pe parcursul a 24 de luni de tratament.Studiile clinice necontrolate care utilizează doze mai mari decât cele utilizate în NCGS au arătat rate de dizolvare complete de 28 până la 38% dintre pacienții înrolați cărora li s-au administrat doze de greutate corporală de la 13 la 16 mg/kg și zi timp de până la 24 de luni. Într-un studiu prospectiv care a utilizat 15 mg/kg și zi, 31% dintre pacienții înrolați cu risc chirurgical tratați mai mult de șase luni (n = 86) au obținut dizolvări confirmate complete.
ratele de dizolvare a pietrei observate realizate cu tratamentul cu chenodiol sunt mai mari în subgrupuri cu anumite caracteristici de pretratare. În NCGS, pacienții cu pietre radiolucente mici {mai puțin de 15 mm în diametru}, rata observată de dizolvare completă a fost de aproximativ 20% la 750 mg/zi. Întraseele necontrolate care utilizează doze de 13 până la 16 mg/kg/zi de chenodiol, ratele de dizolvare completă pentru pietrele radiolucente mici au variat de la 42% la 60%. Au fost chiar rate mai mari de dizolvareobservate la pacienții cu pietre plutitoare mici. (A se vedea pietre plutitoare Versus pietre Neplotabile , mai jos).Unii pacienți obezi și pacienți ocazionali cu greutate normală nu reușesc să obțină desaturarea bilei chiar și cudoze de chenodiol până la 19 mg/kg/zi din motive necunoscute. Deși dizolvarea este în general mai marecu doze crescute de chenodiol, dozele prea mici sunt asociate cu rate crescute de colecistectomie (vezi reacțiile ADVERSE).
pietrele au reapărut în decurs de cinci ani la aproximativ 50% dintre pacienți în urma unei disoluții complete confirmate. Deși retratarea cu chenodiol sa dovedit a fi de succes în dizolvarea unor pietre nou formate, indicațiile și siguranța retratării nu sunt bine definite. Creșterile serumaminotransferazei și diareea au fost notabile în toate studiile clinice și sunt dependente de doză(vezi secțiunea Reacții ADVERSE și avertismente pentru informații complete).
pietre flotabile Versus pietre Nonflotabile
o constatare majoră în studiile clinice a fost o diferență între pietrele flotabile și cele nonflotabile, cu respect atât pentru istoria naturală, cât și pentru răspunsul la chenodiol. Pe parcursul a doi ani ai Studiului National cooperative Gallstone Study (NCGS), pacienții tratați cu placebo cu pietre flotabile (n = 47) au avut rate semnificativ mai mari de durere biliară și colecistectomie decât pacienții cu pietre flotabile (n =258) (47% față de 27% și, respectiv, 19% față de 4%). Tratamentul cu Chenodiol (750 mg/zi) comparativ cu placebo a fost asociat cu o reducere semnificativă atât a durerii biliare, cât și a ratei colecistectomiei în grupul cu pietre flotabile (27% față de 47% și, respectiv, 1,5% față de 19%). Într-un studiu clinic necontrolat care a utilizat 15 mg/kg și zi, 70% dintre pacienții cu pietre plutitoare mici (mai puțin de 15 mm) (n = 10) au prezentat dizolvarea completă confirmată.
în NCGS la pacienții cu pietre neplotabile, chenodiolul nu a produs nicio reducere a durerii biliare și a arătat o tendință de creștere a ratei colecistectomiei (8% față de 4%). Această constatare a fost mai multpronunțată cu doze de chenodiol Sub 10 mg/kg. Subgrupul de pacienți cu pietre nonfloatabile și antecedente de durere biliară a avut cele mai mari rate de colecistectomie și aminotransferază în timpul tratamentului cu chenodiol. Cu excepția subgrupului NCGS cu durere biliară pretratament, creșteri ale aminotransferazei legate de doză și diaree au apărut cu frecvență egală la paciențicu pietre plutitoare sau nonfloatabile. În cadrul studiului clinic necontrolat menționat mai sus, 27% dintre pacienții cu pietre nonfloatabile (n = 59) au avut dizolvări confirmate complet, inclusiv 35% cu pietre mici (mai puțin de 15 mm)(N= 40) și doar 11% cu pietre mari, nonfloatabile (n= 19).
Din 916 pacienți înrolați NCGS, 17.6% au avut pietre văzute în formă verticală (fascicul de raze X orizontale) pentru a pluti în bilă încărcată cu colorant în timpul colecistografiei orale folosind acid iopanoic. Alți anchetatori raporteazăconstatări similare. Pietrele plutitoare nu sunt detectate prin ultrasonografie în absența colorantului. Analiza chimică a arătat că pietrele plutitoare sunt în esență colesterol pur).
alte caracteristici radiografice și de laborator
pietrele Radiolucente pot avea jante sau centre de opacitate reprezentând calcificarea. Pietrele de Pigment și pietrele radiolucente parțial calcificate nurăspund la chenodiol. Calcificarea subtilă poate fi uneori detectată în raze X cu film plat, dacă nu este evidentăîn colecistograma orală. Printre pietrele nonfloatabile, pietrele de colesterol sunt mai potrivite decât pietrele de pigment pentru a fi netede, cu un diametru mai mic de 0,5 cm și pentru a apărea în numere mai mici de 10. Aspiatră numărul de mărime și creșterea volumului, probabilitatea de dizolvare în termen de 24 de luni scade.Tulburări hemolitice, alcoolism cronic, ciroză biliară și invazie bacteriană a sistemului biliar. Pietrele pigmentare ale cirozei biliare primare ar trebui să fiesuspectate la pacienții cu fosfați alcalini crescuți, în special dacă sunt prezenți anticorpi anti-mitocondriali pozitivi. Prezența cristalelor microscopice de colesterol în vezica biliară aspirată și demonstrarea super saturației colesterolului prin analiza lipidelor biliare cresc probabilitatea ca pietrele să fie pietre de colesterol.
selecția pacientului
evaluarea riscului chirurgical
chirurgia oferă avantajul îndepărtării imediate și permanente a pietrei,dar prezintă un risc destul de ridicat. La unii pacienți. Aproximativ 5% dintre pacienții colecistectomizați au reziduurisimptome sau pietre de canal comune reținute. Spectrul riscului chirurgical variază în funcție de vârstă șiprezența unei alte boli decât colelitiaza. Tabelul selectat al rezultatelor din studiul NationalHalothane (JAMA, 1968, 197: 775-778) este prezentat mai jos: studiul a inclus 27.600 de colecistectomii.
femeile în stare bună de sănătate sau care au doar o boală sistemică moderată, sub 49 de ani au cea mai mică rată (0,054%); bărbații din toate categoriile au o rată a mortalității chirurgicale de două ori mai mare decât femeile; explorarea comună cvadruplează ratele în toate categoriile; ratele cresc cu fiecare deceniu de viață și cresc de zece ori sau mai mult în toate categoriile cu boli sistemice severe sau extreme.
pacienții relativ tineri care necesită tratament ar putea fi mai bine tratați prin intervenție chirurgicală decât cu Chenodiol,deoarece tratamentul cu chenodiol, chiar dacă are succes, este asociat cu o rată ridicată de recurență, consecințele pe termen lung ale cursurilor repetate de chenodiol în ceea ce privește toxicitatea hepatică, neoplazia șinivelurile crescute ale colesterolului nu sunt cunoscute.
așteptarea atentă are avantajul că nu poate fi necesară niciodată o terapie. Pentru pacienții cu pietre silențioase saupietre simptomatice minime, rata simptomelor moderate până la severe sau a complicațiilor calculilor biliari esteestimată a fi între 2% și 6% pe an, ceea ce duce la o rată cumulată de 7% și 27% în cinci ani.Probabil că rata este mai mare pentru pacienții care au deja simptome.
