evaluare
pacienții cu carcinom cu celule scuamoase recurent sau metastatic al capului și gâtului (HNSCC) după eșecul chimioterapiei pe bază de platină continuă să aibă un prognostic foarte slab. Pentru această setare a pacienților, cu progresie sau recurență tumorală în decurs de 6 luni de la ultima doză de chimioterapie care conține platină, Ferris și colaboratorii au publicat rezultatele unui studiu randomizat de fază III care a evaluat eficacitatea și siguranța nivolumab . În ultimul deceniu, pacienții cu recidivă / metastatică de linia a doua (R/M)-HNSCC au primit predominant fie chimioterapie cu un singur agent (CT), fie cea mai bună îngrijire de susținere (BSC), fără rezultate semnificative asupra supraviețuirii . În studiul LUX-h &N 1, după o urmărire mediană de 6,7 luni (IQR 3,1-9,0), supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) (criteriul final principal) a fost mai lungă în grupul tratat cu afatinib decât în grupul tratat cu metotrexat. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește SG între cei 322 de pacienți cu HNSCC R/M care au progresat în timpul sau după terapia de primă linie pe bază de platină și au fost repartizați aleatoriu pentru a primi afatinib sau 40 mg/m2 metotrexat intravenos săptămânal .
în studiul CheckMate 141, cei 361 de pacienți cu R/M-HNSCC progresând în decurs de 6 luni după chimioterapia pe bază de platină au fost repartizați aleatoriu, într-un raport 2:1, pentru a primi nivolumab 3 mg / kg la fiecare 2 săptămâni sau medicamente standard de îngrijire (soc) (metotrexat săptămânal în monoterapie, docetaxel sau cetuximab). Nivolumab a fost administrat în doză de 3 mg pe Kg de greutate corporală la fiecare 2 săptămâni. SOC a constat în administrarea intravenoasă săptămânală de metotrexat în doză de 40 până la 60 mg/m2 sau docetaxel în doză de 30 până la 40 mg/m2 sau cetuximab în doză de 250 mg/m2 după o doză de încărcare de 400 mg/m2.
studiul a atins obiectivul principal. Supraviețuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare cu nivolumab decât cu SoC, iar estimările ratei de supraviețuire la 1 an au fost clar mai mari cu nivolumab decât cu terapia standard (36,0% față de 16,6%). Nivolumab a obținut o rată de răspuns de 13.3% (IÎ 95%, 9,3-18,3), incluzând 6 răspunsuri complete (RC) și 26 răspunsuri parțiale (RP), în timp ce în brațul de control rata de răspuns a fost de 5,8% (IÎ 95%, 2,4-11,6), incluzând 1 RC și 6 Rp. Nivolumab a îmbunătățit SG și RRO indiferent de utilizarea anterioară a cetuximabului, deși amploarea beneficiului a fost mai mare la pacienții fără expunere prealabilă la cetuximab .
rezultatele eficacității sunt similare cu cele obținute cu pembrolizumab, celălalt anticorp monoclonal anti-PD1, în alte studii clinice la pacienți cu R / M-SCCHN, deși activitatea pembrolizumab pare să fie mai mult legată de expresia PD-L1 .mai recent, au fost publicate rezultate pozitive dintr-un studiu privind pembrolizumb în tratamentul R/M-HNSCC . Pe baza acestor rezultate, se poate determina o schimbare de practică bazată pe dovezi în terapia a doua (sau mai multe) linii pentru R/M-SCCHN. Analiza subsetului a sugerat chiar că nivolumab ar putea fi benefic pentru pacienții care nu au chimioradiere pe bază de platină <6 luni, iar KEYNOTE-040 a sugerat că ar putea exista, de asemenea, un rol important pentru imunoterapie în prima linie R/M-SCCHN (deși acest lucru trebuie analizat suplimentar). Cu toate acestea, trebuie să se considere că în ambele studii doar o minoritate de pacienți au răspuns la tratament, iar markerii predictivi ai răspunsului încă lipsesc.
punctele cheie sunt că inhibitorii punctului de control imunitar (ICI), indiferent de valoarea lor ca monoterapie pentru pacienții cu R / M-SCCHN, nu sunt încă benefici pentru cea mai mare parte a pacienților, iar acest lucru este deosebit de îngrijorător atunci când se referă la boala simptomatică, deoarece teoretic cei care nu răspund ar putea face mai rău.luate împreună, nivolumab și pembrolizumab produc o RRO modestă de aproximativ 15% în tratamentul de linia a doua, dar regresia tumorală este de obicei durabilă, chiar și în cazurile rezistente la platină/refractare. În consecință, ambele medicamente au obținut aprobarea FDA și au devenit noi opțiuni SOC pentru tratamentul de a doua linie A R/M-SCCHN.
Cetuximab duce la beneficii de supraviețuire atunci când este combinat cu radioterapie sau combinat cu chimioterapie în cadrul setărilor avansate local și, respectiv, recidivate / metastatice. Medicamentul anti-EGFR, pe lângă o eficacitate dovedită, are un profil de toxicitate destul de favorabil .
Cetuximab în asociere cu platină și 5-fluorouracil (PFE) rămâne în continuare SOC ca tratament de primă linie pentru pacienții cu R / M HNSCC pe baza rezultatelor studiului EXTREME . Adăugarea de cetuximab la FP a prelungit semnificativ SG (criteriul final principal) și SFP și a crescut semnificativ rata de răspuns global (RRO). O sută de pacienți cu boală cel puțin stabilă în brațul cu PFE au continuat să primească cetuximab până la progresia bolii sau efecte toxice inacceptabile, oricare dintre acestea s-a produs mai întâi.
în studiul CheckMate 141, doar 150 din 240 de pacienți din brațul cu Nivolumab au fost tratați cu o terapie sistemică incluzând Cetuximab, iar 54,5% dintre pacienți au primit două sau mai multe linii de terapie sistemică. Aceste constatări reflectă o înrolare cu populații eterogene în funcție de stabilirea tratamentului. Amestecarea consecventă a populațiilor de pacienți din linia întâi și a doua în studiu ar putea duce la caracterizarea inadecvată a beneficiului clinic la pacienții din linia a doua. Prin urmare, acest scenariu reflectă setările clinice din lumea reală.
a fost efectuată o analiză exploratorie pre-specificată pentru a evalua corelația efectului tratamentului în subgrupuri definite în funcție de nivelul de Expresie al tumorii PD-L1 și starea tumorii P16 (pozitiv vs.negativ). Dintre cei 260 de pacienți evaluabili, colorarea membranei PD-L1 a fost detectată în cel puțin 1% din celulele tumorale în 57% din cazuri. Aproximativ aceeași proporție (92 din 178, 52%) s-a dovedit a fi pozitivă pentru p16 ca marker surogat al infecției cu HPV. Deși SG ar fi putut fi mai mare la pacienții tratați cu nivolumab ale căror tumori au exprimat PD-L1 și/sau p16, interacțiunile nu au fost semnificative și nu au fost corectate pentru comparații multiple. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, în prespecificat, analiza exploratorie a fost efectuată numai pe o parte din populația înscrisă în studiu. Cel mai important dezavantaj în această problemă specifică este reducerea redusă utilizată pentru selecția PD-L1 (1% vs. <1%) nu permite o selecție bună a pacientului.
în contextul recurent și metastatic, calitatea vieții și profilul de siguranță al tratamentului continuă să reprezinte un obiectiv principal care trebuie urmărit pentru orice tratament pentru cancer. În cadrul studiului, autorii au arătat că nivolumab a fost asociat cu mai puține efecte toxice de gradul 3 sau 4 decât SOC (13,1% față de 35,1%). În grupul tratat cu nivolumab, cele mai frecvente evenimente adverse de orice grad au fost oboseală, greață, erupții cutanate tranzitorii, scăderea apetitului alimentar și prurit. Pneumonita a fost observată la 2,1% dintre pacienții tratați cu nivolumab. Două decese legate de tratament au fost raportate în grupul nivolumab și un pacient din grupul SOC a murit din cauza unei infecții pulmonare legate de tratament. Datele privind calitatea vieții sugerează că nivolumab are un impact mai bun decât chimioterapia, chiar dacă numărul pacienților care au răspuns la chestionare a fost foarte mic. Prin urmare, aceste informații necesită o confirmare obiectivă suplimentară pe o cohortă mult mai mare și un timp de observare mai lung decât cele 15 săptămâni descrise în Checkmate 141.pe baza acestor rezultate, nivolumab a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) și Agenția Europeană pentru medicamente (EMA) pentru pacienții cu progresie a bolii la sau după o terapie pe bază de platină . Rezultatele studiului au determinat în mod obiectiv un progres în tratamentul pacientului cu platină refractară; îmbunătățirea supraviețuirii oferă pentru prima dată o altă opțiune terapeutică valabilă în acest cadru, cu un prognostic slab.
