ce este CHD8?
situat pe brațul lung al cromozomului 14 în poziția 11.2 CHD8 aparține familiei de proteine care leagă cromodomain-helicază-ADN. Codurile CHD8 pentru un factor de remodelare a cromatinei dependent de ATP, care se leagă de catenina-catenină și reglează negativ semnalizarea Wnt. CHD8 reglează expresia unei rețele de gene, inclusiv a altor gene cu risc de autism, și poate juca un rol important în dezvoltarea creierului fetal.1,2,3 CHD8 este exprimat pe scară largă în creierul adult, dar expresia sa pare a fi cea mai mare în perioada prenatală timpurie a dezvoltării umane.
relevanta pentru autism:
CHD8 se numara printre sutele de gene care contribuie la autism. Eterogenitatea genetică semnificativă a acestei tulburări a făcut, din punct de vedere istoric, dificilă implicarea genelor individuale în etiologia autismului folosind abordări tradiționale ale descoperirii genelor, dar tehnologiile de secvențiere de generație următoare au început să descopere o parte din complexitatea genetică a autismului. Utilizarea secvențierii întregului exom cu cohorte mari de autism a permis detectarea unor modificări foarte mici și rare ale genelor cu risc ridicat de încredere pentru autism. CHD8 a apărut ca o genă candidată principală pentru riscul de autism în mai multe studii de cercetare genetică de referință. Secvențierea Exome a 209 copii cu autism din colecția Simons Simplex (SSC) de O ‘ Roak și colab. a relevat mutații recurente ale pierderii funcției (LOF) în doar două gene, dintre care una a fost CHD8.4 într-un studiu concomitent, Talkowski și colab. secvențiat anomalii cromozomiale echilibrate (BCAs) la un grup de indivizi cu tulburări de neurodezvoltare și a găsit o singură întrerupere a CHD8 la un individ diagnosticat cu autism.5 Folosind o strategie modificată a sondei de inversiune moleculară (MIP), O ‘ Roak și colab. au vizat 44 de gene candidate la 2.446 de persoane cu autism din SSC și au găsit opt persoane cu mutații trunchiate recurente în CHD8.6 În general, 0,35% dintre participanții la SSC s-au dovedit a avea o mutație în CHD8. Aceste studii de cercetare au furnizat dovezi substanțiale că mutațiile CHD8 sunt implicate în riscul de autism.douăzeci și patru de gene îndeplinesc în prezent criteriile genei SFARI pentru o genă cu risc ridicat de autism. Cercetările estimează că mutațiile care perturbă genele (LGD), inclusiv CHD8, reprezintă aproximativ 10% din cazurile de autism simplex.
fenotipul CHD8:
pentru a înțelege mai bine relația complicată dintre fenotipul clinic și genotipul autismului, au fost propuse noi abordări pentru studierea geneticii autismului. O astfel de metodă este o abordare „genotip-primul”, în care indivizii sunt identificați pe baza mutațiilor genetice specifice și recontactați pentru fenotiparea cuprinzătoare în clinică. Aplicând această metodă autismului într-un efort de a determina dacă CHD8 reprezintă un subtip genetic specific al autismului, Bernier și colegii săi au resecvenționat CHD8 la 3.730 de copii cu autism sau întârziere de dezvoltare și au identificat 15 mutații trunchiate independente. Majoritatea acestor mutații (13/15) au fost de novo și nu au fost observate mutații perturbatoare la un grup mare de control de frați neafectați. Opt subiecți au fost ulterior recontactați și au participat la un studiu cuprinzător, structurat de caracterizare.
datele din acest grup au fost combinate cu informații din rapoartele clinice privind șapte subiecți anteriori. Un profil fenotipic clar a apărut din studiul acestei cohorte. Treisprezece din cele 15 persoane (87%) au îndeplinit criterii stricte de diagnostic pentru autism. Optzeci la sută dintre indivizi au avut macrocefalie, o rată semnificativ mai mare decât cea găsită la participanții la SSC fără mutații în CHD8. Datele privind viteza circumferinței capului au indicat o creștere orbitală timpurie a capului în primele două luni după naștere, cu o creștere susținută a capului mare la sau peste percentila 97 de-a lungul copilăriei timpurii. Au fost observate, de asemenea, trăsături faciale semnificativ similare și distincte, inclusiv o frunte proeminentă, ochi largi, nas larg cu vârf nazal complet și bărbie ascuțită. Majoritatea (80%) dintre subiecți au raportat probleme gastro-intestinale, în primul rând constipație semnificativă. Probleme de somn, în special probleme cu adormirea, au fost, de asemenea, raportate frecvent. Afectarea cognitivă a fost evidentă, dar a variat foarte mult, unii indivizi încadrându-se în intervalul normal. Nouă pacienți s-au prezentat cu dizabilități intelectuale coexistente.
studiile la animale susțin, de asemenea, un fenotip comun pentru mutațiile perturbatoare în CHD8. Atât modelele de pește zebră, cât și cele de șoarece recapitulează aspecte ale fenotipului uman. Șoarecii cu mutații la CHD8 prezintă anomalii macrocefalice și craniofaciale, precum și deficiențe de învățare și memorie.7,8,9 unele studii au descoperit că acești șoareci mutanți demonstrează caracteristici comportamentale asemănătoare autismului care includ anxietate, comportament repetitiv și diferențe ușoare în comportamentul social. Alte studii pe șoarece nu au identificat aceleași deficiențe sociale, care ar putea reflecta diferențele în metodologia studiului. Peștele zebră morfant dezvoltă macrocefalie și are probleme cu motilitatea GI, similar cu problemele cu constipație găsite la om cu întreruperi în CHD8.
munca viitoare care continuă să definească subtipurile genetice ale autismului prin legarea fenotipurilor clinice de etiologii genetice specifice va ajuta la rafinarea spectrului autismului și va permite direcționarea tratamentelor și terapiilor.
