factori de risc epigenetici pentru simptomele autismului

Guinchat și colab. (2012b) a avertizat că nu este clar dacă riscurile de mediu prenatale, perinatale și neonatale au fost „cauzale sau joacă un rol secundar în modelarea expresiei clinice la persoanele cu vulnerabilitate genetică” (p. 288). Orice semnal care influențează expresia sau acțiunea unei gene este o interacțiune genă–mediu. Procesele epigenetice sunt mecanisme specifice care reglează expunerea mediului și prin care factorii de mediu pot exercita efecte pe tot parcursul vieții sau chiar pe generații încrucișate asupra expresiei genelor. S-au acumulat dovezi pentru dereglarea proceselor epigenetice în autism (Fradin și colab., 2010; Grafodatskaya și colab., 2010; Kopsida și colab., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).

epigenetica este modificarea cromatinei, care este ADN genomic cu proteine asociate, în mare parte histone. Cromatina modelează ADN-ul pentru a se potrivi în nucleul celulei și structurează ADN-ul pentru replicare și pentru controlul expresiei genelor. Efectele asupra mediului și efectele din interiorul celulelor modifică cromatina, lăsând modificări epigenetice, numite semne epigenetice. Modificarea are loc prin trei procese de bază: acțiunea proteinelor histonice, metilarea ADN-ului și remodelarea cromatinei. Histonele furnizează bobine structurale pe care ADN-ul le înfășoară, iar histonele influențează metilarea. Metilarea este adăugarea unei grupări metil (CH3) la o moleculă de citozină dintr-o genă, provocând suprimarea acelei gene, numită și tăcere. Remodelarea cromatinei se mișcă nucleozomi pe ADN, permițând astfel factorilor de transcripție a proteinelor să transcrie regiunile ADN blocate anterior.

epigenomul unui individ poate reprezenta o variație fenotipică considerabilă. Mecanismele epigenetice includ: imprimarea, în care alela unui părinte controlează expresia genelor; X-inactivarea uneia dintre cele două copii ale cromozomului X; reducerea la tăcere a genelor, în care modificarea histonei oprește o genă; și multe alte mecanisme, de asemenea. Turner (2011) a rezumat că „modificările histonei se află în centrul mecanismelor prin care o varietate de proteine semnificative din punct de vedere funcțional și complexe proteice sunt vizate sau excluse din regiuni specifice ale genomului. Acestea includ factori de transcripție, enzime modificatoare de cromatină, complexele care metilează ADN sau remodelatorii de cromatină care repoziționează nucleozomii de-a lungul catenei ADN” (p. 2033). În plus, Jessen și Auger (2011) au emis ipoteza că diferențele sexuale în „factorii epigenetici nu numai că contribuie la diferențierea sexuală a creierului și a comportamentului social, ci că pot conferi risc dimorfic sexual și rezistență pentru dezvoltarea tulburărilor neurologice și de sănătate mintală mai târziu în viață” (p. 857).

Grafodatskaya și colab. (2010) a analizat factorii epigenetici în autism și i-a organizat în patru grupuri. Primul grup a inclus sindroame epigenetice cu un risc crescut de autism. Acestea au inclus trei sindroame care provoacă macrocefalie, PTEN, sindromul Sotos și sindromul Beckwith-Wiedemann, precum și sindromul Rett, sindromul X fragil, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Turner și sindromul CHARGE cauzat de o mutație a genei CHD7 despre care se crede că are un rol epigenetic în remodelarea cromatinei.

sindroamele epigenetice grupate de Grafodatskaya și colab. (2010) au reprezentat diferite tipuri de procese epigenetice. De exemplu, sindromul Rett rezultă dintr-o mutație a genei MECP2. Gena produce proteina de legare metil-CpG 2, o proteină care reglează controlul epigenetic și este necesară pentru maturarea neuronală și sinaptogeneza. Lipsa proteinei MECP2 are ca rezultat neuroni structurați anormal și, deoarece provoacă o eliberare excesivă a neurotransmițătorului glutamat, are un efect neurotoxic asupra microgliei, celulele protectoare ale sistemului imunitar din creier (de Leon-Guerrero și colab., 2011). Sindromul X fragil implică un proces epigenetic diferit: o modificare a genei FMR1 conferă o susceptibilitate crescută la metilare și o tăcere consecventă a genei FMR1. Sindromul Angelman și sindromul Prader-Willi implică încă un proces epigenetic: imprimarea.

moștenim cele 20.000–22.000 de gene în perechi. Fiecare pereche conține varianta mamei noastre a genei, numită alela maternă, și varianta Tatălui nostru, alela paternă. Pentru unele gene, se exprimă doar alela maternă sau alela paternă, iar cealaltă alelă este tăcută prin imprimare. În prezent, aproape 100 de gene umane au fost identificate ca prezentând Expresie imprimată (Barlow, 2011). Cele mai multe gene imprimate apar în grupuri într-un domeniu cromozomial reglementat de un centru de imprimare care controlează activarea regiunilor cromozomiale materne versus paterne. Cel mai important este că multe proteine produse de genele imprimate reglează dezvoltarea creierului.

sindromul Angelman reprezintă unele cazuri de autism. Rezultă din pierderea funcției genei UBE3A imprimate matern, o genă în care alela paternă este în mod normal tăcută. Această pierdere poate apărea ca urmare a mutațiilor punctuale ale genei sau a ștergerii cromozomului moștenit matern 15q11–q13 regiune sau a mutațiilor într–un centru specializat de imprimare în grupul de gene din regiunea 15q11-q13. Sindromul Prader-Willi, un alt sindrom epigenetic care poate produce simptome de autism, rezultă din pierderea expresiei uneia sau mai multor gene exprimate paternal în aceeași regiune cromozomială, 15q11–q13.

al doilea grup Grafodatskaya și colab. (2010) definit a fost autismul sindromic legat de gene sau regiuni genomice reglementate de semne epigenetice. Acest grup a inclus gene în duplicarea cromozomială a regiunii 15q11–13, cum ar fi UBE3A, SNRPN și NDN. Spre deosebire de ștergerea regiunii 15q11–13 și pierderea funcției genei UBE3A în sindromul Angelman, duplicarea regiunii 15q11–13 nu produce sindromul Angelman sau sindromul Prader-Willi. Cu toate acestea, 85% dintre persoanele cu această duplicare cromozomială au fost diagnosticate cu autism. Grafodatskaya și colab. (2010) a analizat variabilitatea extinsă a fenotipului duplicărilor 15q11–13. În plus față de simptomele autismului, variabilitatea acestui fenotip a inclus o serie de deficiențe cognitive, anxietate, accese de furie, hiperactivitate, întârzieri motorii, convulsii și trăsături faciale dismorfice, precum și deficite sociale și lingvistice.

Grafodatskaya și colab. (2010) a definit al treilea grup ca autism idiopatic legat de gene reglementate epigenetic sau regiuni genomice sau gene care au servit reglementării epigenetice. Acest grup a inclus genele metabolismului folatului, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT și RFC și genele reglementate epigenetic RELN, BDNF și OXTR. Acest al treilea grup a inclus, de asemenea, o genă imprimată DLX6.1 pe brațul lung al cromozomului 7 și o disomie maternă uniparentală pe cromozomul 1. Disomia uniparentală apare atunci când ambele copii ale unei perechi cromozomiale provin de la un părinte și pot provoca o dezvoltare dezordonată prin perturbarea imprimării sau prin permiterea exprimării mutațiilor genetice recesive.două exemple ale acestui al treilea grup sunt genele OXTR și RELN. Creșterea metilării promotorului genei receptorului de oxitocină a fost legată de autism. Gena RELN are o regiune asociată, iar gena împreună cu regiunea asociată se numește varianta alelei lungi a genei RELN. Alela lungă este capabilă să suprime epigenetic expresia genelor și a fost găsită în asociere cu autismul. Proteina RELN este esențială pentru migrarea neuronilor și formarea sinapselor în mare parte a creierului.

al patrulea grup Grafodatskaya și colab. (2010) definit ca factori de risc epigenetici pentru autism au cuprins tratamente care au schimbat semnele epigenetice. Acestea au inclus procesul de inducere a ovulelor implicat în reproducerea asistată și valproatul, un medicament administrat pentru a trata convulsiile, migrenele și episoadele maniacale sau mixte asociate cu tulburarea bipolară. Procesul de inducere a ovulației în reproducerea asistată a fost legat de un risc crescut pentru două tulburări de imprimare—sindromul Beckwith-Wiedemann și sindromul Angelman—precum și de o creștere a riscului de simptome de autism. S-a demonstrat că valproatul modifică metabolismul folatului și interferează cu funcțiile histonei. Modificările epigenetice cauzate de valproat luate de o mamă în timpul sarcinii provoacă rezultate adverse, cum ar fi spina bifida, defecte cardiace, anomalii craniofaciale, defecte scheletice și ale membrelor, caracteristici dismorfice, scăderea creșterii intrauterine, dizabilități intelectuale și simptome de autism.

în plus față de factorii epigenetici revizuiți de Grafodatskaya și colab. (2010), există alte descoperiri și teorii ale factorilor epigenetici în autism. Dovezi pentru posibili factori epigenetici au fost raportate de Fradin și colab. (2010). Cercetătorii au efectuat o scanare a legăturii la nivel de genom în căutarea efectelor de origine părinte folosind 16.311 SNP-uri în două probe familiale: schimbul de Resurse Genetice Autism și Institutul Național de sănătate mintală autism repository. Cercetătorii au descoperit o legătură semnificativă a părinților de origine pentru cromozomii 4, 15 și 20. Fradin și colab. (2010) a remarcat că cea mai puternică genă candidată de pe cromozomul 4 a fost ceasul, o genă care codifică o proteină care reglează ritmul circadian. Cele mai puternice gene candidate pentru cromozomul 15 au fost RASGRF1, o genă legată de memorie și NRG4, neuregulina 4 și CHRNA3/B4, receptorul colinergic, precum și MTHFS, o genă implicată în reglarea METILĂRII ADN-ului și, prin urmare, importantă pentru mecanismele epigenetice. Cea mai puternică genă candidată pentru cromozomul 20 a fost SNPH, gena sintafiliină care produce o proteină care contribuie la dezvoltarea procesării sinaptice a neurotransmițătorilor. Fradin și colab. (2010) au găsit, de asemenea, dovezi care sugerează regiuni suplimentare de legătură specifice părinților pe cromozomi 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, și 21. Fradin și colab. (2010) a concluzionat că, din cauza „rolului potențial de imprimare și a altor mecanisme epigenetice în tulburările neuropsihiatrice, cum ar fi autismul, regiunile identificate sunt candidați buni pentru evaluarea variantelor funcționale și a relației lor cu semnele epigenetice, cum ar fi starea de metilare pe ADN-ul patern și matern” (p. 6).

dovezi suplimentare pentru factorii epigenetici au venit din cercetarea lui Nguyen și colab. (2010), OMS a propus că mecanismele de reglementare epigenetice erau importante în fiziopatologia autismului. Nguyen și colab. (2010) a efectuat analize neuropatologice din matricea de țesuturi postmortem din programul de țesuturi Autism din San Diego, California. Cercetătorii au descoperit o scădere a expresiei a două proteine, RORA și BCL-2, în cerebelul și țesutul cortexului frontal și au observat că expresia ambelor proteine ar fi putut fi reglată în jos prin metilare aberantă. BCL-2 este important pentru supraviețuirea celulelor, iar studiile anterioare au raportat o reducere cu 30% a proteinei BCL-2 în lobii parietali și cortexul frontal superior al bărbaților cu autism. Proteina RORA are multe funcții, inclusiv reglarea supraviețuirii și diferențierii celulelor Purkinje și reglarea dezvoltării cerebelului.

au fost propuse mai multe teorii ale unei cauze epigenetice pentru autism. Nguyen și colab. (2010) a concluzionat că mecanismele epigenetice în autism ar trebui investigate deoarece „modificările epigenetice pot fi influențate de expunerea la modulatori biologici și factori de mediu … între genotip și factori intrinseci sau extrinseci care contribuie la TSA” (p. 3049). Rogaev (2012) a emis ipoteza că interacțiunile genetic–epigenomice (GEI) au fost cauze probabile pentru schizofrenie și autism. Rogaev (2012) a susținut că modificările transformărilor epigenomice programate în timpul dezvoltării sau modificările induse de mediu în procesele epigenomice ar modifica regiunile genomice care au fost țintele proceselor epigenomice, rezultând transcrierea genetică modificată. Kopsida și colab. (2011) a observat că „schimbările induse de mediu în procesele epigenomice” ar putea fi cauzate de o dietă maternă lipsită de acid folic, vitamina B12 și colină. Lipsa acestor elemente dietetice poate perturba procesele epigenetice de metilare a ADN-ului și modificarea histonei, afectând astfel funcția genică, ducând la creșterea și dezvoltarea creierului fetal modificat. După cum sa subliniat mai sus în discuția factorilor prenatali, Schmidt și colab. (2011) a raportat că mamele copiilor cu autism au fost mai puțin susceptibile de a fi luat vitamine prenatale înainte și în timpul sarcinii decât mamele copiilor în curs de dezvoltare. Schmidt și colab. (2011) au găsit interacțiuni semnificative pentru două variante de gene și riscul de autism în absența vitaminelor prenatale.

Kopsida și colab. (2011) a propus o cascadă negativă de evenimente în care dieta mamei, infecțiile, abuzul de substanțe, stresul și trauma ar putea duce la expresia placentară dereglată a unei varietăți de gene imprimate. Genele imprimate nereglementate ale placentei, la rândul lor, ar perturba fluxul normal de oxigen, nutrienți și hormoni către făt, ceea ce ar determina apoi expresia fetală neregulată a genelor imprimate și ar perturba astfel factorii de creștere asemănători insulinei. Factorii de creștere perturbați ar duce la restricționarea creșterii fetale, care, la rândul său, ar duce la autism.

într-o altă teorie a cauzalității epigenetice pentru autism, Ploeger, Raijmakers, van der Maas și Galis (2010) au teoretizat că autismul a fost rezultatul unei singure mutații sau tulburări de mediu „în timpul organogenezei timpurii, stadiul embrionar din ziua 20 până în ziua 40 după fertilizare” (p. 605). Ei au susținut că, în această perioadă embrionară, interactivitatea dintre părțile corpului face embrionul foarte vulnerabil la perturbările dezvoltării. Ploeger și colab. (2011) a susținut că dovezile care leagă autismul de deficite cerebrale variate, anomalii structurale majore, anomalii fizice minore și multe afecțiuni medicale au susținut plauzibilitatea ferestrei embrionare de 20 de zile pentru o insultă care ar duce la simptome de autism.

Ploeger și colab. (2011) a teoretizat că întreruperea procesului epigenetic de imprimare a fost probabil cauza insultei în perioada de 20 de zile de vulnerabilitate. Ei au argumentat că genele imprimate sunt importante în neurodezvoltare, sunt exprimate în timpul embriogenezei timpurii, sunt asociate cu autismul și schizofrenia, sunt foarte pleiotropice, pot reprezenta raporturile sexuale în autism și, prin urmare, pot fi sursa de bază a perturbării în această perioadă embrionară.

Rezumat: sunt necesare mai multe date pentru a înțelege factorii de risc epigenetici

unele dintre variantele genetice identificate ca conferind un risc pentru simptomele autismului au fost identificate ca având funcții epigenetice. Acestea au inclus PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 și o serie de alte gene. În Capitolul 4, au fost prezentate o serie de gene care nu s-au dovedit a avea funcție epigenetică, dar au fost identificate ca fiind cauzale pentru simptomele autismului. Acestea au inclus CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A și ITGB3. Dovezile considerabile pentru genele cauzale pentru simptomele autismului care nu au funcție epigenetică sugerează că teoriile epigenetice de imprimare a autismului propuse de Kopsida și colab. (2011), Ploeger și colab. (2011), iar altele nu vor putea explica majoritatea cazurilor de autism.

semnificația factorilor de risc epigenetici în autism poate fi cea mai clară pentru genele metabolismului folatului, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC și CBS. Folatul, o vitamină B, este crucial pentru dezvoltarea fătului și trebuie furnizat de mamă. Schmidt și colab. (2011) a raportat o legătură între riscul de autism, eșecul matern de a lua vitamine înainte și în timpul sarcinii și trei variante ale genelor metabolismului folatului. Printre acele mame care nu au luat vitamine, A existat o creștere de 4.5 rata de risc a autismului la copiii mamelor cu o variantă MTHFR, o rată de risc crescută de autism de 2,6 la copiii mamelor cu o variantă CBS și o rată de risc crescută de 7,2 pentru autism la copiii cu o variantă COMT. Aceste dovezi au demonstrat legături cauzale semnificative între mediu—prezența sau absența folatului—și variantele genelor MTHFR, COMT și CBS cu funcții epigenetice. Aceste dovezi au sugerat, de asemenea, că ar putea exista și alte astfel de interacțiuni epigenetice de risc genă–mediu care pot fi cauzale pentru simptomele autismului.complexitatea funcțiilor epigenetice ale proteinei genei MECP2 relevă necesitatea unei mai bune cunoașteri a efectelor genei epigenetice în creier. Guy, Cheval, Selfridge și Bird (2011) au remarcat că efectul deficienței MeCP2 asupra creierului „este slab înțeles în multe privințe și face obiectul unei cercetări intense” (p. 633). Guy și colab. (2011) a raportat că constatările sugerează că MeCP2 are efecte globale asupra tuturor cromatinei și au identificat mulți parteneri proteici pentru MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 și MTase. Cercetătorii au declarat că MeCP2 își angajează partenerii proteici în multe acțiuni epigenetice cruciale, inclusiv modificarea funcției histonei și reducerea la tăcere a genelor. De asemenea, au oferit dovezi care sugerează că, în ciuda absenței proteinei MeCP2, creierul se dezvoltă normal. Efectele Adverse ale absenței proteinei MeCP2 apar mai târziu, când absența perturbă funcțiile sinaptogenezei și neuronului (Guy și colab., 2011).având în vedere că complexitatea perturbării MeCP2 abia începe să fie înțeleasă, este clar că nu există dovezi suficiente cu privire la efectele perturbării proceselor epigenetice în dezvoltarea creierului fetal în prezent pentru a dezvolta o narațiune semnificativă a cauzalității epigenetice pentru autism.