Cushman și-a făcut apariția profesională inițială la vârsta de optsprezece ani pe 8 aprilie 1835 la Teatrul Tremont din Boston. Apoi a plecat la New Orleans unde a cântat cu succes pentru un sezon, după care s-a întors la New York pentru a acționa sub contract cu Teatrul Bowery. A marcat recenzii rave în Albany, New York pentru portretizarea ei Lady Macbeth.
până în 1839, sora ei mai mică, Susan Webb Cushman, a devenit actriță, iar la vârsta de 14 ani a căsătorit cu Nelson Merriman. Soțul ei a abandonat-o când era însărcinată, iar Charlotte a avut grijă de sora ei. Cele două surori au devenit celebre pentru că au jucat Romeo și Julieta împreună, Charlotte jucând Romeo și Susan jucând Julieta.în 1843, Cushman s-a implicat romantic cu Rosalie Sully, fiica artistului Thomas Sully. Până în 1844, romantismul se încheiase. A început să călătorească în străinătate, acționând în teatru, iar Sully a murit la scurt timp după aceea. De asemenea, a fost foarte apropiată de scriitoare Anne Hampton Brewster în jurul anului 1844, dar presiunea socială din partea fratelui lui Brewster a însemnat că au trebuit să se despartă. Brewster a amintit despre timpul lor idilic împreună în scrisori în 1849. În cele din urmă a lăsat un portret al lui Cushman de Thomas Sully ca moștenire Bibliotecii din Philadelphia.
în 1848, Cushman a întâlnit-o pe jurnalista, scriitoarea și actrița cu jumătate de normă Matilda Hays. Cele două femei au devenit prietene apropiate și, după o scurtă perioadă de timp și o corespondență, s-au implicat într-o aventură. În următorii zece ani, cei doi vor fi împreună aproape constant. Au devenit cunoscuți pentru că se îmbrăcau la fel, iar în Europa erau cunoscuți public ca un cuplu.în 1849, Cushman s-a întors în Statele Unite și până în 1852 a decis să se retragă de pe scenă. S-a stabilit cu Hays în Roma, Italia. Au început să locuiască într-o comunitate de expatriați americani de acolo, formată în mare parte din numeroșii artiști și sculptori lesbiene ai vremii. Cushman și-a folosit notorietatea pentru a promova lucrările sculptorului afro-American/nativ American Edmonia Lewis, care devenise o prietenă apropiată și a cărei lucrare Cushman o admira foarte mult.
în 1854, Hays a părăsit Cushman pentru sculptorul Harriet Hosmer, care a lansat o serie de interacțiuni geloase între cele trei femei. Hays s-a întors în cele din urmă să locuiască cu Cushman, dar tensiunile dintre ea și Cushman nu vor fi niciodată reparate. Până la sfârșitul anului 1857, Cushman a fost implicat în secret cu sculptorul Emma Stebbins. Într-o noapte, în timp ce Cushman scria un bilet, Hays a intrat peste ea. Bănuind că nota era pentru Stebbins, Hays a cerut să o vadă. Deși Cushman a susținut că nota nu era pentru Stebbins, ea a refuzat să o arate lui Hays. Altercația care a urmat a fost explozivă. Hays s-a înfuriat și a început să-l alunge pe Cushman prin casă, bătând-o cu pumnii cu fiecare ocazie. Relația s-a încheiat imediat și Hays s-a mutat. Apoi a dat în judecată Cushman, afirmând în afirmația ei că și-a sacrificat propria carieră pentru a sprijini cariera lui Cushman și, prin urmare, trebuia să plătească o anumită plată. Cushman i-a plătit o sumă necunoscută, iar cele două femei s-au despărțit pentru totdeauna.
Emma Stebbins s-a mutat cu Cushman la scurt timp după despărțire. Cushman a călătorit în America pentru un scurt turneu câteva luni mai târziu. Deși Cushman a susținut că era devotată lui Stebbins, s-a implicat cu o altă femeie la scurt timp după ce a început relația ei cu Stebbins. Cushman a întâlnit o actriță de 18 ani, Emma Crow, fiica lui Wayman Crow, și s-a îndrăgostit de ea. Cele două femei au început o aventură, iar Cushman a numit-o adesea „micul meu iubit”.
înainte de plecarea sa în Italia, Cushman a oferit un spectacol de adio la Teatrul Washington în rolul principal al lui Hamlet. Afișul publicitar al apariției ei o descrie ca „o doamnă recunoscută universal ca cea mai mare actriță tragică vie”.
când Cushman s-a întors în Italia, Crow l-a urmat. La scurt timp după sosirea în Italia, Crow a atras atenția nepotului lui Cushman, Ned Cushman. În aprilie 1861, Ned Cushman și Emma Crow s-au căsătorit.
era prietenă cu artiști, scriitori și politicieni; când a venit la Washington, D. C. în anii 1860, ea a rămas adesea la Casa Secretarului de stat William Seward, cu care era foarte apropiată. În iulie 1861, Seward a prezentat-o președintelui Abraham Lincoln, care i-a spus că Macbeth este piesa lui shakespeariană preferată și că speră într-o zi să o vadă în rolul Lady Macbeth. În 1863 s-a întors din nou în Statele Unite, apărând în mai multe rânduri în beneficiul Comisiei sanitare. Lincoln a văzut-o cântând în Macbeth în octombrie la Teatrul lui Grover împreună cu familia sa. În ultimii șase ani ai vieții sale, Cushman a dezvoltat o abilitate remarcabilă ca cititor dramatic, oferind scene din Shakespeare, Poezie de baladă, poezii dialectale și piese pline de umor cu un succes nu mai puțin hotărât decât triumfurile sale dramatice anterioare. În 1871, după o reședință în Europa, și-a reluat cariera în Statele Unite ca cititor, pe lângă îndeplinirea mai multor angajamente dramatice.
apariția ei de Rămas Bun a fost anunțată de cel puțin șapte ori în tot atâția ani diferiți. Ultimul ei spectacol la New York a fost la Teatrul Booth, unde a jucat rolul Lady Macbeth. Și-a luat un rămas bun demonstrativ similar în același personaj din Philadelphia și alte orașe, iar cariera ei s-a închis în Boston, la Teatrul Globe, la 15 mai 1875. După un turneu de lectură la Rochester, Buffalo și Siracuza, s-a retras cu o mare avere la vila ei din Newport, unde a fost confiscată cu boala ei finală. În octombrie a plecat la Boston și s-a plasat sub tratament medical.
