întrebare clinică

printre pacienții cu risc crescut de evenimente cardiovasculare, terapia combinată cu aspirină plus clopidogrel oferă o protecție mai mare împotriva evenimentelor cardiovasculare decât aspirina singură?

linia de fund

printre pacienții cu risc crescut de evenimente cardiovasculare, combinația aspirină plus clopidogrel nu a redus semnificativ ratele de IM, accident vascular cerebral sau deces din cauze CV. A existat o sângerare crescută cu terapia asociată.

puncte majore

aspirina previne unele, dar cu siguranță nu toate, evenimente cardiovasculare (CV) în rândul pacienților cu risc crescut. CAPRIE și alte studii au demonstrat că inhibitorul receptorului P2Y12 clopidogrel a redus în continuare ratele evenimentelor CV. Terapia combinată cu aspirină plus clopidogrel a fost utilizată cu succes în SCA în CURE, CREDO, CLARITY-TIMI și COMMIT. Nu s-a știut dacă beneficiile terapiei antiplachetare duale se vor extinde la stabilirea non-ACS.

studiul Clopidogrel pentru risc aterotrombotic ridicat și stabilizare, Management și evitare ischemică (CHARISMA) a înrolat 15603 pacienți cu CAD stabilă sau cu risc crescut de evenimente CV. Pacienții au fost randomizați fie în asociere cu aspirină plus clopidogrel, fie în monoterapie cu aspirină și au urmat prospectiv evenimente CV inclusiv im, accident vascular cerebral sau deces din cauza CV. Cu o urmărire mediană de 2,3 ani, ratele de rezultat compozit al IM, accident vascular cerebral sau deces legat de CV au fost observate la rate similare între grupuri (6,8% față de 7,3%). A existat o sângerare crescută în grupul de terapie combinată.

analizele post-hoc de subgrup au demonstrat că, în rândul pacienților simptomatici, evenimentele CV au fost mai puțin frecvente în cazul terapiei combinate. De asemenea, terapia combinată a fost asociată cu mai puține accidente vasculare cerebrale non-fatale comparativ cu monoterapia cu aspirină (2,4% față de 1,9%). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rezultatele între pacienții care au primit anterior terapie antiplachetară și cei care nu au primit.

în practică, aspirina zilnică cu doze mici trebuie luată în considerare pentru toți adulții mai mari de 50 de ani cu factori de risc pentru evenimente CV. Pacienții care au prezentat un eveniment CV în monoterapie cu aspirină sau cei cu alergie la aspirină pot beneficia de monoterapia cu clopidogrel. Cu toate acestea, CHARISMA și alte studii au ajutat la stabilirea inhibării duble antiplachetare pentru câțiva pacienți, alții decât cei după operația de bypass cardiac sau plasarea stentului coronarian. Un substudiu al pacienților CHARISMA a ajutat la susținerea ipotezei că terapia dublă antiplachetară după TIA / accident vascular cerebral poate fi superioară monoterapiei.

linii directoare

ACCF/AHA prevenirea primară CV (2009, adaptat)

• aspirina 75-162 mg/zi recomandată tuturor pacienților cu boală coronariană, cu excepția cazului în care este contraindicată (clasa 1, Nivelul A)
• Clopidogrel 75 mg o dată pe zi este recomandată pacienților dacă sunt intoleranți sau alergici la aspirină (clasa I, nivelul B)

prevenire (2014, adaptat)

• pentru pacienții cu accident vascular cerebral ischemic noncardioembolic sau tia, utilizați agenți antiplachetari mai degrabă decât anticoagulare orală (clasa I; nivelul a).
• aspirina (50-325 mg/zi) monoterapie (clasa I; Nivelul dovezilor A) sau combinația de aspirină 25 mg și dipiridamol cu eliberare prelungită 200 mg de două ori pe zi (clasa I; nivelul B) este indicată ca terapie inițială după TIA sau accident vascular cerebral ischemic pentru prevenirea secundară. Clopidogrel (75 mg) monoterapia este o opțiune rezonabilă pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral în locul aspirinei sau combinației aspirină/dipiridamol (clasa IIa; nivelul B). Această recomandare se aplică și pacienților alergici la aspirină.
• combinația de aspirină și clopidogrel poate fi luată în considerare pentru inițierea în decurs de 24 de ore de la un accident vascular cerebral ischemic minor sau AIT și pentru continuarea timp de 90 de zile (clasa IIb; nivelul B). (Noua recomandare în 2014 actualizare ca răspuns la rezultatele studiului CHANCE)
• combinația de aspirină și clopidogrel, atunci când a fost inițiată la zile până la ani după un accident vascular cerebral minor sau TIA și a continuat timp de 2 până la 3 ani, crește riscul de hemoragie în raport cu oricare dintre agenți și nu este recomandată pentru prevenirea secundară de rutină pe termen lung după accident vascular cerebral ischemic sau TIA (clasa III; nivelul a).

USPSTF Aspirina pentru prevenirea BCV (2009, adaptat)

• recomandă insistent utilizarea aspirinei la bărbați 45-79 ani dacă reducerea riscului de a avea un infarct miocardic depășește riscul unei sângerări gastrointestinale. (Gradul A)
• recomandă insistent utilizarea aspirinei la femeile cu vârsta cuprinsă între 55 și 79 de ani dacă reducerea riscului de infarct miocardic depășește riscul unei hemoragii gastro-intestinale GI. (Gradul A)

prevenirea primară și secundară a BCC ACCP (2012, adaptată)

• pentru prevenirea primară a bolii coronariene, se recomandă administrarea de aspirină în doză mică (75-100 mg/zi în absența tratamentului la pacienții cu BCC 50 fără boală cardiovasculară simptomatică. (Grad 2B)

Proiectare

• studiu prospectiv, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
• N=15603 pacienți cu boli cardiovasculare evidente clinic sau factori de risc multipli
  • Clopidogrel plus aspirină (n=7802)
  • Placebo plus aspirină (n=7801)
• urmărire medie: 28 luni
• analiză: intenție de tratament

populație

criterii de includere

• vârstă 45 de ani plus una dintre următoarele condiții:
  • factori de risc aterotrombotici multipli
  • boală coronariană documentată
  • boală cerebrovasculară documentată
  • boală arterială periferică simptomatică documentată

criterii de excludere

• administrarea de medicamente antitrombotice orale sau AINS pe termen lung
• au stabilit indicații pentru terapia cu clopidogrel (cum ar fi SCA recente)
• programate să fie supuse revascularizării, nu s-au putut înscrie decât după procedură.

caracteristicile inițiale

comparațiile sunt aspirina / clopidogrelul vs. aspirina singur.

• vârsta mediană: 64 vs.64 ani
• femeie: 29,7% vs. 29,8%
• subgrup de Incluziune
  • boală vasculară documentată: 77,7% vs. 78,1%
  • factori de risc multipli: 21,3% vs. 20,8%
  • nici un grup: 1,0% vs. 1,1%
• utilizarea inițială a medicamentului:
  • diuretic: 48,2% vs. 47,1%
  • nitrat: 23,2% vs. 24,1%
  • beta-blocante: 55% vs. 55,7%
  • inhibitor ECA: 64% vs. 64,6%
  • ARB: 25,5% vs. 25,9%
  • statină: 76,8% vs. 76,9%
  • medicamente antidiabetice: 41,8% vs. 41.5%

intervenții

• toți pacienții au primit aspirină 75-162 mg pe zi
• randomizați pentru a primi fie clopidogrel 75 mg pe zi, fie placebo
• toți pacienții au primit, de asemenea, terapie standard, după caz (de exemplu, statine și beta-blocante)
• urmărire la 1, 3 și 6 luni și apoi la fiecare 6 luni până la sfârșitul studiului.

rezultate

comparațiile sunt terapia intensivă vs.terapia standard.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

rezultate secundare

punctul final secundar de eficacitate (prima apariție a infarctului miocardic, accident vascular cerebral, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru angină instabilă, atac ischemic tranzitor sau o procedură de revascularizare) 16,7% vs.17,9% (RR 0,92; 95% CI, 0,86-0,995; P=0,04)

analiza subgrupului

aterotromboză evidentă clinic 6,9% vs. 7, 9% (RR 0, 88; 95%, 0, 77-0, 998; p=0, 046)

critici

analiza subgrupului care susține un beneficiu al terapiei antiplachetare duale la pacienții simptomatici nu a fost planificată în prealabil. Aceste rezultate ar trebui luate ca generatoare de ipoteze, având în vedere prejudecățile lor implicite.

finanțare

• Sanofi-Aventis și Bristol-Myers Squibb

Lectură suplimentară

1. Pfeffer M, și colab. „Carisma subgrupurilor și subgrupurile carismei.”NEJM 2006; 355:1744-1746.
2. 2.0 2.1 corespondență: Clopidogrel pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, și colab. „Efectul clopidogrelului plus ASA vs. ASA devreme după TIA și accident vascular cerebral ischemic: un substudiu al studiului CHARISMA.”Int J Accident Vascular Cerebral 2011; 6(1):3-9.
4. Redberg RF, și colab. „Măsuri de performanță ACCF/AHA 2009 pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare la adulți.”Jurnalul Colegiului American de Cardiologie. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN și colab. Linii directoare pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu accident vascular cerebral și atac ischemic tranzitor: un ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății de la American Heart Association/American Stroke Association. Accident vascular cerebral 2014. 45:2160-236.
6. Casa Națională de compensare a orientărilor. „Rezumat ghid: Aspirina pentru prevenirea bolilor cardiovasculare: U. S. Declarație de recomandare a Grupului Operativ pentru servicii Preventive.”Guideline.gov. Publicat 2009-06-30. Accesat 2014-09-09.
7. Vandvik PO, și colab. „Prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare: terapia antitrombotică și prevenirea trombozei, ediția a 9-a: Colegiul American al medicilor toracici ghiduri de Practică Clinică bazate pe dovezi.”Piept. 2012; 141 (2 sup): e637S-e668S.