următoarele reacții adverse grave au fost raportate în experiența după punerea pe piață și sunt discutate mai detaliat în alte secțiuni ale:

• evenimente adverse neuropsihiatrice inclusiv suicid
• convulsii
• interacțiunea cu alcoolul
• leziuni accidentale
• evenimente cardiovasculare
• Somnambulism
• angioedem și reacții de hipersensibilitate
• reacții cutanate grave

în studiile de pre-comercializare controlate cu placebo, cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu Chantix (>5% și de două ori rata observată la pacienții tratați cu placebo) au fost greață, vise anormale (vii, neobișnuite sau ciudate), constipație, flatulență și vărsături.

rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse la pacienții cărora li s-a administrat 1 mg de două ori pe zi a fost de 12% pentru Chantix, comparativ cu 10% pentru placebo în studiile cu tratament de trei luni. În acest grup, ratele de întrerupere care sunt mai mari decât placebo pentru cele mai frecvente evenimente adverse la pacienții tratați cu Chantix au fost următoarele: greață (3% față de 0,5% pentru placebo), insomnie (1,2% față de 1,1% pentru placebo) și vise anormale (0,3% față de 0,2% pentru placebo).

renunțarea la fumat, cu sau fără tratament, este asociată cu simptome de sevraj la nicotină și a fost, de asemenea, asociată cu exacerbarea bolilor psihiatrice subiacente.

studii clinice experiență

deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și pot să nu reflecte ratele observate în practica clinică.

în timpul dezvoltării premarketing a Chantix, peste 4500 de subiecți au fost expuși la Chantix, cu peste 450 tratați timp de cel puțin 24 de săptămâni și aproximativ 100 timp de un an. Majoritatea participanților la studiu au fost tratați timp de 12 săptămâni sau mai puțin.

cel mai frecvent eveniment advers asociat tratamentului cu Chantix este greața, care apare la 30% dintre pacienții tratați cu doza recomandată, comparativ cu 10% la pacienții care iau un regim placebo comparabil.

Tabelul 3 prezintă evenimentele adverse pentru Chantix și placebo în studiile premarketing cu doză fixă de 12 săptămâni, cu creșterea treptată a dozei în prima săptămână . Evenimentele Adverse au fost clasificate folosind dicționarul Medical pentru activități de reglementare (MedDRA, versiunea 7.1).

Termenii grupului de nivel înalt MedDRA (HLGT) raportați la pacienții din grupul tratat cu Chantix 1 mg de două ori pe zi și mai frecvent decât în grupul tratat cu placebo sunt enumerați, împreună cu Termenii preferați subordonați (TP) raportați la pacienții tratați cu Chantix 1% (și cu cel puțin 0,5% mai frecvenți decât placebo). Au fost grupați Termeni preferați, cum ar fi ‘Insomnia’, ‘insomnia inițială’, ‘insomnia mijlocie’, ‘trezirea dimineața devreme’, dar pacienții individuali care au raportat două sau mai multe evenimente grupate sunt numărați o singură dată.

Tabelul 3: AEs (%) frecvent Emergent în cadrul studiilor cu doză fixă, controlate cu Placebo (HLGTs XTX 5% dintre pacienții din grupul cu Chantix de 1 mg de două ori pe zi și mai frecvent decât Placebo și PT XTX 1% în grupul cu Chantix de 1 mg de două ori pe zi și 1 mg de cel puțin 0 de două ori pe zi.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

tiparul general și frecvența evenimentelor adverse în timpul studiilor premarketing pe termen lung au fost similare cu cele descrise în tabelul 3, deși mai multe dintre cele mai frecvente evenimente au fost raportate de o proporție mai mare de pacienți cu utilizare pe termen lung (de exemplu, greața a fost raportată la 40% dintre pacienți tratați cu Chantix 1 mg de două ori pe zi într-un studiu de un an, comparativ cu 8% dintre pacienții tratați cu placebo).

în continuare este prezentată o listă a evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului, raportate de pacienții tratați cu Chantix în timpul tuturor studiilor clinice premarketing și actualizate pe baza datelor cumulate din 18 studii controlate cu placebo, pre și după punerea pe piață, incluzând aproximativ 5000 de pacienți tratați cu vareniclină. Evenimentele Adverse au fost clasificate utilizând MedDRA, versiunea 16.0. Lista nu include acele evenimente deja enumerate în tabelele anterioare sau în altă parte în etichetare, acele evenimente pentru care o cauză de droguri a fost îndepărtată, acele evenimente care au fost atât de generale încât să fie neinformative și acele evenimente raportate o singură dată care nu au avut o probabilitate substanțială de a pune viața în pericol.

Tulburări hematologice și limfatice. Rare: anemie, limfadenopatie. Rare: leucocitoză, splenomegalie, trombocitopenie.

tulburări cardiace. Rare: angină pectorală, infarct miocardic, palpitații, tahicardie. Rare: sindrom coronarian acut, aritmie, fibrilație atrială, bradicardie, flutter cardiac, cor pulmonale, boală coronariană, extrasistole ventriculare.Tulburări acustice și vestibulare. Rare: tinitus, vertij. Rare: surditate, boala Meniere.

tulburări Endocrine. Rare: tulburări ale glandei tiroide.

Tulburări oculare. Rare: conjunctivită, iritație oculară, durere oculară, vedere încețoșată, insuficiență vizuală.

Rare: orbire tranzitorie, cataractă subcapsulară, ochi uscat, orbire nocturnă, tulburări vasculare oculare, fotofobie, flocoane vitroase.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Rare: valori crescute ale enzimelor musculare, valori anormale ale analizelor de urină.tulburări metabolice și de nutriție. Rare: diabet zaharat, hipoglicemie. Rare: hiperlipidemie, hipokaliemie.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv. Frecvente: artralgie, dureri de spate, mialgie. Rare: artrită, crampe musculare, dureri musculo-scheletice. Rare: miozită, osteoporoză.

tulburări ale sistemului nervos. Frecvente: tulburări de atenție, amețeli. Rare: amnezie, convulsii, migrenă, parosmie, sincopă, tremor. Rare: tulburări de echilibru, accident cerebrovascular, dizartrie, tulburări psihice, scleroză multiplă, paralizie nervoasă a VII-a, nistagmus, hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale abilităților psihomotorii, sindromul picioarelor neliniștite, tulburări senzoriale, atac ischemic tranzitoriu, defect de câmp vizual.

tulburări psihice. Rare: disociere, scăderea libidoului, schimbări de dispoziție, gândire anormală. Rare: bradifrenie, dezorientare, dispoziție euforică.

tulburări renale și ale căilor urinare. Rare: nicturie, pollakiurie, anomalii ale urinei. Rare: nefrolitiază, poliurie, insuficiență renală acută, sindrom uretral, retenție urinară.

tulburări ale aparatului genital și sânului. Frecvente: tulburări menstruale. Rare: disfuncție erectilă. Rare: disfuncție sexuală.

tulburări respiratorii, toracice și mediastinale. Frecvente: tulburări respiratorii. Rare: astm, epistaxis, rinită alergică, inflamație a tractului respirator superior. Rare: pleurezie, embolie pulmonară.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat. Rare: acnee, piele uscată, eczemă, eritem, hiperhidroză, urticarie. Rare: reacție de fotosensibilitate, psoriazis.

tulburări vasculare. Rare: bufeuri. Rare: tromboză.

Chantix a fost studiat, de asemenea, în studii după punerea pe piață, inclusiv:

• (1) Un studiu efectuat la pacienți cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC),
• (2) Un studiu efectuat la pacienți în general sănătoși (similari cu cei din studiile premarketing) în care li s-a permis selectarea unei date de renunțare între zilele 8 și 35 de tratament („studiu alternativ de instruire privind data renunțării”),
• (3) Un studiu efectuat la pacienți care nu au reușit să renunțe la fumat în timpul tratamentului anterior cu Chantix sau care au recidivat după tratament („studiu de re-tratament”),
• (4) Un studiu efectuat la pacienți cu boală cardiovasculară stabilă,
• (5) un studiu efectuat la pacienți cu schizofrenie stabilă sau tulburare schizoafectivă,
• (6) Un studiu efectuat la pacienți cu tulburare depresivă majoră,
• (7) Un studiu neuropsihiatric de siguranță după punerea pe piață la pacienți fără sau cu antecedente de tulburare psihiatrică și
• (8) un studiu efectuat la pacienți care nu au putut sau nu au dorit să renunțe brusc și care au fost instruiți să renunțe treptat („studiu privind abordarea treptată a renunțării la fumat”).

evenimentele Adverse din studiul la pacienți cu BPOC, din studiul alternativ de instruire privind data renunțării și din abordarea treptată a studiului de renunțare la fumat au fost similare cu cele observate în studiile premarketing. În studiul de re-tratament, profilul evenimentelor adverse frecvente a fost similar cu cel raportat anterior, dar, în plus, pacienții tratați cu vareniclină au raportat, de asemenea, frecvent diaree (6% față de 4% la pacienții tratați cu placebo), tulburări și tulburări de dispoziție depresive (6% față de 1%) și alte tulburări și tulburări de dispoziție (5% față de 2%).

în studiul pacienților cu boală cardiovasculară stabilă, au fost raportate mai multe tipuri și un număr mai mare de evenimente cardiovasculare comparativ cu studiile premarketing. Evenimentele cardiovasculare apărute în urma tratamentului (la tratament sau la 30 de zile după tratament) raportate cu o frecvență de 1% la fiecare grup de tratament din acest studiu au fost:

decesele și evenimentele cardiovasculare grave care au avut loc pe parcursul celor 52 de săptămâni ale studiului (apărute în urma tratamentului și netratate) au fost judecate de o comisie independentă, orbită. Următoarele evenimente adjudecate apărute în urma tratamentului au apărut cu o frecvență de 1% la fiecare grup de tratament:

• im non-letal (1,1% față de 0,3% pentru vareniclină și, respectiv, placebo) și
• spitalizare pentru angina pectorală (0,6% față de 1,1%).

în timpul urmăririi non-tratamentului până la 52 de săptămâni, evenimentele adjudecate au inclus:

unii dintre pacienții care necesită revascularizare coronariană au fost supuși procedurii ca parte a managementului im non-fatal și a spitalizării pentru angina pectorală. Moartea cardiovasculară a apărut la 0,3% dintre pacienții din brațul vareniclină și 0.6% dintre pacienții din brațul placebo pe parcursul studiului de 52 de săptămâni.

în studiul pacienților cu schizofrenie stabilă sau tulburare schizoafectivă, 128 de fumători tratați cu medicamente antipsihotice au fost randomizați 2:1 la vareniclină (1 mg de două ori pe zi) sau placebo timp de 12 săptămâni cu urmărire non-medicament de 12 săptămâni. Cele mai frecvente evenimente adverse la pacienții care au luat vareniclină au fost:

• greață (24% față de 14,0% în cazul placebo),
• cefalee (11% față de 19% în cazul placebo) și
• vărsături (11% față de 9% în cazul placebo).

dintre evenimentele adverse neuropsihiatrice raportate, insomnia a fost singurul eveniment care a apărut în oricare dintre grupurile de tratament la 5% dintre subiecți la o rată mai mare în grupul cu vareniclină decât în placebo (10% față de 5%). Aceste evenimente adverse frecvente și neuropsihiatrice au apărut la tratament sau în decurs de 30 de zile de la ultima doză de medicament de studiu. Nu a existat o agravare consecventă a schizofreniei în niciunul dintre grupurile de tratament, măsurată prin scala sindromului pozitiv și negativ. Nu au existat modificări generale ale semnelor extra-piramidale, măsurate de scala de evaluare Simpson-Angus. Scala Columbia – Suicide Severity Rating a fost administrată la momentul inițial și la vizitele clinice în timpul fazelor de urmărire a tratamentului și non-tratamentului.

peste jumătate dintre pacienți au avut un istoric de comportament suicidar și/sau ideație pe viață (62% pentru vareniclină față de 51% pentru placebo), dar la momentul inițial, niciun pacient din grupul cu vareniclină nu a raportat comportament suicidar și / sau ideație față de un pacient din grupul cu placebo (2%). Comportamentul suicidar și/sau ideația au fost raportate la 11% dintre pacienții tratați cu vareniclină și la 9% dintre pacienții tratați cu placebo în timpul fazei de tratament.

în timpul fazei post-tratament, comportamentul suicidar și / sau ideația au fost raportate la 11% dintre pacienții din grupul cu vareniclină și la 5% dintre pacienții din grupul placebo. Mulți dintre pacienții care au raportat comportament suicidar și ideație în faza de urmărire nu au raportat astfel de experiențe în faza de tratament.

cu toate acestea, nu au apărut idei sau comportamente suicidare noi în niciunul dintre grupurile de tratament la scurt timp (în decurs de o săptămână) după întreruperea tratamentului (fenomen observat în raportările de după punerea pe piață). Nu au existat sinucideri finalizate. A existat o tentativă de sinucidere la un pacient tratat cu vareniclină. Datele limitate disponibile din acest studiu unic privind renunțarea la fumat nu sunt suficiente pentru a permite să se tragă concluzii.

în studiul efectuat la pacienți cu tulburare depresivă majoră, cele mai frecvente evenimente adverse (10%) la subiecții care au luat vareniclină au fost:

• greață (27% față de 10% la placebo),
• cefalee (17 față de 11%),
• vise anormale (11% față de 8%),
• insomnie (11% față de 5%) și
• iritabilitate (11% vs.8%).

în plus, următoarele AEs psihiatrice au fost raportate la 2% dintre pacienții din fiecare grup de tratament (vareniclină sau, respectiv, placebo):

pacienții tratați cu vareniclină au avut mai multe șanse decât pacienții tratați cu placebo să raporteze unul dintre diferitele evenimente legate de ostilitate și agresivitate (3% față de 1%). Scalele psihiatrice nu au arătat diferențe între grupurile cu vareniclină și placebo și nici o agravare generală a depresiei în timpul studiului în niciunul dintre grupurile de tratament. Procentul de subiecți cu ideație suicidară și/sau comportament suicidar a fost similar între grupurile cu vareniclină și placebo în timpul tratamentului (6% și, respectiv, 8%) și în timpul urmăririi non-tratamentului (6% și, respectiv, 6%). A existat un eveniment de auto-vătămare intenționată/posibilă tentativă de suicid în timpul tratamentului (Ziua 73) la un subiect din grupul placebo. Sinuciderea nu a putut fi exclusă la un subiect care a murit de o supradoză de droguri ilicite la 76 de zile de la ultima doză de medicament de studiu din grupul vareniclină.

în studiul clinic la pacienți fără sau cu antecedente de tulburări psihice, cele mai frecvente evenimente adverse la subiecții tratați cu vareniclină au fost similare cu cele observate în studiile premarketing. Evenimente Adverse raportate la 10% dintre subiecții tratați cu vareniclină din întreaga populație studiată au fost greață (25% față de 7% în cazul placebo) și cefalee (12% față de 10% în cazul placebo).

În plus, următoarele evenimente adverse psihice au fost raportate la 2% dintre pacienții din ambele grupuri de tratament (vareniclină vs.placebo), în cohortă. Pentru cohorta non-psihiatrică, aceste evenimente adverse au fost

pentru cohorta psihiatrică, aceste evenimente adverse au fost:

experiența după punerea pe piață

următoarele evenimente adverse au fost raportate în timpul utilizării Chantix după aprobarea medicamentului. Deoarece aceste evenimente sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la medicamente.

la pacienții care încearcă să renunțe la fumat în timpul tratamentului cu Chantix, au fost raportate cazuri de:

• depresie,
• manie,
• psihoză,
• halucinații,
• paranoia,
• iluzii,
• ideație ucigașă,
• agresivitate,
• ostilitate,
• anxietate și panică, precum și
• ideație suicidară, tentativă de suicid și sinucidere completă.

au fost raportate după punerea pe piață convulsii noi sau agravarea la pacienții tratați cu Chantix.

au existat raportări după punerea pe piață a pacienților care au prezentat efecte intoxicante crescute ale alcoolului în timpul tratamentului cu Chantix. Unii au raportat evenimente neuropsihiatrice, inclusiv comportament neobișnuit și uneori agresiv.

au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem.

au fost raportate, de asemenea, reacții cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson și eritem multiform, la pacienții care iau Chantix. Au existat raportări de infarct miocardic (IM) și accident cerebrovascular (AVC), inclusiv evenimente ischemice și hemoragice la pacienții care iau Chantix. În majoritatea cazurilor raportate, pacienții au prezentat boli cardiovasculare preexistente și / sau alți factori de risc. Deși fumatul este un factor de risc pentru IM și AVC, pe baza relației temporale dintre consumul de medicamente și evenimente, nu poate fi exclus un rol contributiv al vareniclinei.

au fost raportate cazuri de hiperglicemie la pacienți după inițierea tratamentului cu Chantix. Au existat rapoarte de somnambulism, unele având ca rezultat un comportament dăunător pentru sine, alții sau proprietate la pacienții tratați cu Chantix.