Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD candidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina de Sud Katelyn E. Thomasson, PharmD candidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina de Sud Adrienne M. Wright, PharmD candidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina de Sud

eforturile de a dezvolta medicamente care cresc nivelurile de colesterol lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) sunt înrădăcinate în ipoteza HDL-C. Originară din 1951 din cercetările lui Barr și ale colegilor și susținută ulterior de dovezi clinice, cum ar fi studiul Framingham, această ipoteză sugerează că, pe măsură ce HDL-C crește sau este susținut la sau peste nivelurile recomandate, dezvoltarea aterosclerozei este redusă și riscul cardiovascular ulterior scade.

deoarece nivelurile scăzute de HDL-C și nivelurile ridicate de colesterol lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) au fost corelate cu riscuri cardiovasculare crescute, au fost dezvoltate diverse produse farmacologice cu speranța de a reduce mortalitatea asociată cu nivelurile LDL-C și HDL-C care nu se încadrează în limitele normale. În prezent, inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine), fibrații și tiazolidindionele sunt utilizate la pacienții cu niveluri scăzute de HDL-C. În timp ce aceste produse farmacologice oferă creșteri moderate ale nivelurilor HDL-C, acestea nu sunt fără limitări; astfel, preocupările farmaceutice pentru a dezvolta produse superioare acestor abordări sunt în curs de desfășurare.

în ultimii ani, o clasă de medicamente cunoscute sub numele de inhibitori ai proteinei de transfer a esterului colesterolului (cetp) au fost investigate pentru potențialul lor de a crește nivelul HDL-C și, de fapt, de a reduce riscul cardiovascular.CETP este o glicoproteină care ajută la transferul esterului colesterilic și al trigliceridelor de la HDL-C la lipoproteina care conține apolipoproteina B, lipoproteina cu densitate foarte mică și LDL-C. Odată cu inhibarea CETP, este posibil ca nivelurile HDL-C să crească, în timp ce nivelurile LDL-C scad.

de la descoperirea inhibitorilor CETP, au fost efectuate studii clinice pentru a evalua siguranța și eficacitatea acestora.

Evacuetrapib, torcetrapib și dalcetrapib sunt toți inhibitori ai CETP care au solicitat odată aprobarea de la US Food and Drug Administration (FDA) pentru pacienții cu risc de evenimente cardiovasculare și HDL-C scăzut, dar dezvoltarea lor a fost oprită după ce cercetările clinice au arătat un risc crescut de mortalitate, o echivalență a riscului de evenimente cardiovasculare cu placebo și / sau o lipsă de rezultate semnificative clinic.

în ciuda eșecului inhibitorilor CETP anteriori de a veni pe piață, traiectoria anacetrapib, un inhibitor CETP dezvoltat de Merck, a fost inițial mai promițătoare. Cercetările timpurii privind anacetrapib au arătat creșteri semnificative ale nivelurilor HDL-C de 95% până la 118% și scăderi semnificative ale nivelurilor LDL-C de 29% până la 37% comparativ cu placebo. În plus, anacetrapib a fost bine tolerat în general, fără diferențe semnificative în ceea ce privește efectele adverse în comparație cu placebo. Cu toate acestea, aceste studii inițiale nu au fost concepute pentru a evalua impactul anacetrapib asupra evenimentelor cardiovasculare orientate către pacient, cum ar fi infarctul miocardic (im), accidentul vascular cerebral sau decesul din cauze cardiovasculare. Studiul REVEAL, care a înrolat peste 30.000 de pacienți cu boală vasculară aterosclerotică, a fost conceput pentru a evalua potențialul anacetrapib de a îmbunătăți rezultatele cardiovasculare. Pe o perioadă mediană de urmărire de 4,1 ani, cercetătorii au descoperit că, pe lângă creșterea semnificativă a HDL-C și scăderea LDL-C, anacetrapib a redus riscul pentru un prim eveniment coronarian major cu 9% și a redus riscul de deces coronarian sau IM cu 11% comparativ cu placebo. În ciuda rezultatelor pozitive, Merck a oprit în cele din urmă urmărirea aprobării de către FDA pentru anacetrapib. Deși statistic semnificativă, reducerea riscului cardiovascular raportată în studiul REVEAL este modestă în cel mai bun caz și, așa cum sugerează cercetătorii studiului REVEAL, probabil explicată printr-o reducere a LDL-C, mai degrabă decât o creștere a HDL-C. Lipsa îmbunătățirilor semnificative clinic în rezultatele secundare, potențialele probleme de siguranță și costul aducerii medicamentului pe piață ar fi putut contribui, de asemenea, la decizia Merck de a nu solicita aprobarea de reglementare.

sfârșitul drumului?

înseamnă acest lucru sfârșitul inhibitorilor CETP ca clasă? Poate.

în prezent, doi inhibitori ai CETP rămân în curs de investigare. Dalcetrapid, care nu avea rezultate pozitive în studiile anterioare, este acum investigat pentru reducerea riscului cardiovascular într-un studiu de fază 3 la pacienți cu genotipul AA la SNP rs1967309. Screeningul farmacogenomic al pacienților din studiile anterioare ale acestui inhibitor CETP a arătat o asociere pozitivă între acest genotip și evenimentele cardiovasculare reduse. CKD-519, un alt inhibitor CETP, este în curs de dezvoltare timpurie de către o companie farmaceutică coreeană.

deși unele speranțe pentru inhibitorii CETP rămân, probabil întrebarea mai mare este dacă nivelurile HDL-C singure ar trebui să fie o țintă a terapiei medicamentoase.

în timp ce inhibitorii CETP au produs creșteri extrem de mari ale nivelurilor HDL-C, acest lucru nu a dus la rezultate semnificative clinic. În plus, unele cercetări sugerează că nivelurile extrem de ridicate de HDL-C sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate. În cele din urmă, în timp ce cercetările arată că nivelurile HDL-C de > 40 mg/dL la bărbați și > 50 mg/dL la femei sunt de dorit, majoritatea ghidurilor de practică clinică recomandă să nu vizați în mod specific nivelurile scăzute de HDL-C cu farmacoterapie, mai ales dacă pacienții nu au alți factori de risc. luate împreună, toate acestea sugerează că cercetările clinice privind inhibitorii CETP rămași sau orice altă intervenție care vizează creșterea HDL-C vor trebui să stabilească în mod clar o reducere semnificativă clinic a evenimentelor cardiovasculare și/sau a mortalității și un profil favorabil de siguranță pe termen lung înainte ca medicamentele care vizează HDL-C să fie considerate instrumente utile pentru gestionarea dislipidemiei și a bolilor cardiovasculare.

urmați farmaciștii Medscape pe Twitter: @ MedscapePharm