farmacologie clinică

mecanism de acțiune

studiile la animale sugerează că eficacitatea Vlpvaccinelor L1 poate fi mediată de dezvoltarea anticorpilor neutralizanți IgG direcționați împotriva proteinelor CAPSIDICE HPV-L1 generate ca urmare a vaccinării.

studii clinice

neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) de gradul 2 și 3leziunile sau adenocarcinomul cervical in situ (AIS) sunt precursorii imediați și necesari ai carcinomului cu celule scuamoase și, respectiv, ai adenocarcinomului colului uterin. Detectarea și îndepărtarea lor au fost demonstrate pentru a prevenicancer. Prin urmare, CIN2/3 și AIS (leziuni precanceroase) servesc ca surogatmarkeri pentru prevenirea cancerului de col uterin. În studiile clinice pentru evaluarea eficacității CERVARIX, criteriile finale de evaluare au fost cazurile de CIN2 / 3 și ai asociate cu HPV-16, HPV-18 și alte tipuri oncogene de HPV. Infecția persistentă cu HPV-16 și HPV-18 care durează 12 luni a fost, de asemenea, un obiectiv final.

eficacitatea CERVARIX pentru prevenirea CIN2 / 3 sau AIS confirmate histopatologic a fost evaluată în 2 studii clinice dublu-orb,randomizate, controlate, care au înrolat în total 19778 de femei15 până la 25 de ani.

Studiul 1 (HPV 001) a înrolat femei care au fost negative pentru ADN HPV oncogen (tipuri de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, și 68) în probele de col uterin, seronegative pentru anticorpii HPV-16 și HPV-18 și au avut citologie normală. Aceasta reprezintă o populație presupusă „naivă” fără infecție HPV actuală la momentul vaccinării și fără expunere prealabilă la HPV-16 sau HPV-18. Subiecții au fost înrolați într-un studiu extins de urmărire (extensia Study1 ) pentru a evalua eficacitatea, imunogenitatea și siguranța pe termen lung. Acești subiecți au fost urmăriți timp de până la 6,4 ani.

în studiul 2 (HPV 008), femeile au fost vaccinate indiferent de statusul ADN-ului HPV de bază, serostatus sau citologie. Acest studiu reflectă o populație de femei naive (fără infecție curentă și fără expunere prealabilă) saunon-naive (cu infecție curentă și/sau cu expunere anterioară) la HPV. Înainte de vaccinare, probele de col uterin au fost evaluate pentru ADN HPV oncogen (tipuri HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, și 68) și serostatus al anticorpilor HPV-16 și HPV-18.

în ambele studii, testarea tipurilor oncogene de HPV a fost efectuată utilizând PCR SPF10-LiPA25 pentru a detecta ADN-ul HPV în probele de biopsie arhivate.

eficacitate profilactică împotriva HPV tipurile 16 și 18

studiul 2

în acest studiu, femeile au fost randomizate și vaccinate indiferent de statusul ADN HPV inițial, serostatus sau citologie. Femeile cu ADN HPV-16 sau HPV-18 prezente în probele cervicale inițiale (ADN HPV pozitiv) la intrarea în studiu au fost considerate în prezent infectate cu acel tip specific de HPV. Dacă ADN-ul HPV nu a fost detectat prin PCR, femeile au fost considerate ADN HPV negativ. În plus, probele de col uterin au fost evaluate pentru anomalii citologice și s-a efectuat testarea serologică pentru anticorpii serici anti-HPV-16 și anti-HPV-18 atbaseline. Femeile cu anticorpi serici anti-HPV prezenți au fost considerate ca având o expunere prealabilă la HPV și caracterizate ca seropozitive. Femeile seropozitive pentru HPV-16 sau HPV-18, dar ADN-ul negativ pentru acel serotip specific a fost considerat a fi eliminat o infecție naturală anterioară. Femeile fărăanticorpi la HPV-16 și HPV-18 au fost caracterizați ca seronegativi. Înainte de vaccinare, 73.6% dintre subiecți au fost naivi (fără infecție curentă și fără expunere prealabilă ) la HPV-16 și/sau HPV-18.criteriile finale de evaluare a eficacității au inclus evaluarea histologică a leziunilor precanceroase și displazice (CIN Grad 1, grad 2 sau grad 3) și AIS. Criteriile finale virologice (ADN HPV în probele de col uterin detectate prin PCR)au inclus infecții persistente de 12 luni (definite ca cel puțin 2 specimene pozitive pentru același tip de HPV pe un interval minim de 10 luni).

cohorta conform protocolului (ATP) pentru evaluarea eficacității pentru HPV-16 și/sau HPV-18 a inclus toți subiecții cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin, pentru care au fost disponibile măsuri de evaluare a eficacității și care au fost HPV-16 și/sau HPV-18 ADN negativ și seronegativ la momentul inițial și HPV-16 și / sauhpv-18 ADN negativ în luna 6 pentru tipul HPV luat în considerare în analiză.Numărarea cazurilor pentru cohorta ATP a început în ziua 1 după a treia doză de vaccin. Această cohortă a inclus femei care au avut citologie normală sau de grad scăzut(anomalii citologice incluzând celule scuamoase atipice cu semnificație nedeterminată sau leziuni intraepiteliale scuamoase de grad scăzut ) atbaseline și au exclus femeile cu citologie de grad înalt.

cohorta totală vaccinată (TVC) pentru fiecare analiză a eficacității a inclus toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de vaccin,pentru care au fost disponibile măsuri de evaluare a eficacității, indiferent de statusul HPVDNA, citologie și serostatus la momentul inițial. Această cohortă a inclus femei cu sau fără infecție HPV curentă și/sau expunere anterioară. Numărarea cazurilor pentru TVC a început în ziua 1 după prima doză.

TVC naiv este un subset al TVC care a avut o normalitate și a avut ADN HPV negativ pentru 14 tipuri de HPV oncogene și seronegativ pentru HPV-16 și HPV-18 la momentul inițial.

analiza finală predefinită a fost declanșată de evenimente, adică efectuată atunci când cel puțin 36 de cazuri CIN2 / 3 sau AIS asociate cu HPV-16 sau HPV-18 au fost acumulate în cohorta ATP. Perioada medie de urmărire după prima doză a fost de aproximativ 39 de luni și a inclus aproximativ 3300 de femei care au încheiat vizita în luna a 48-a.

analiza predefinită la sfârșitul studiului a fost efectuată la sfârșitul perioadei de urmărire de 4 ani (adică, după ce toți subiecții au finalizat vizita 48 luni) și a inclus toți subiecții din TVC. Perioada medie de urmărire după prima doză a fost de aproximativ 44 de luni și a inclus aproximativ 15.600 de femei care au încheiat vizita în luna a 48-a.CERVARIX a fost eficace în prevenirea leziunilor precanceroase sau AIS asociate cu HPV-16 sau HPV-18 (Tabelul 5).

Tabelul 5: eficacitatea CERVARIX împotriva leziunilor histopatologice asociate cu HPV – 16 sau HPV-18 la femei cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani (Cohorta conform Protocolului) (studiul 2)

subiecții care erau deja infectați cu un vaccin Hpvtip (16 sau 18) înainte de vaccinare au fost protejați împotriva leziunilor precanceroase sau AIS și a infecțiilor cauzate de celălalt vaccin HPV tip.

răspunsul imun după infecția naturală nu conferă în mod fiabil protecție împotriva infecțiilor viitoare. Dintre subiecții la care s-au administrat 3 doze de CERVARIX și care au fost seropozitivi la momentul inițial și Dnanegativi pentru HPV-16 sau HPV-18 la momentul inițial și în luna 6, CERVARIX a redus incidența infecției persistente la 12 luni cu 95,8% (IÎ 96,1%: 72,4; 99,9) în analiza finală; aceste rezultate au fost confirmate în analiza de la sfârșitul studiului (94,0%). Cu toate acestea, numărul de cazuri de CIN2/3 sau AI a fost prea mic în aceste analize pentru a determina eficacitatea împotriva punctelor histopatologice la această populație.

Studiul 1 și extensia studiului 1

într-un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat(Studiul 1), eficacitatea CERVARIX în prevenirea infecțiilor persistente și cu HPV-16 sau HPV-18 a fost comparată cu controlul hidroxidului de aluminiu la 1113 femei cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani. Populația a fost naivă față de infecția oncogenă cu HPV curentă sau expunerea anterioară la HPV-16 și HPV-18 la momentul vaccinării (cohorta totală). Un total de 776 subiecți au fost înrolați în studiul extins de urmărire (extensia studiului 1) pentru a evalua eficacitatea, imunogenitatea și siguranța CERVARIX pe termen lung. Acești subiecți au fosturmate timp de până la 6,4 ani.

în Studiul 1 și în Studiul 1 extins, cu până la 6,4 ani (în medie 5,9 ani), la femei cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani,eficacitatea împotriva CIN2 / 3 sau AIS asociată cu HPV-16 sau HPV-18 a fost de 100%(IÎ 98,67%: 28,4, 100). Eficacitatea împotriva infecției persistente cu HPV-16 sau HPV-18 de 12 luni a fost de 100% (IÎ 98,67%: 74,4, 100). Intervalul de încredere reflectat în această analiză finală rezultă din ajustarea statistică pentru analizele efectuate anterior.

eficacitatea împotriva HPV tipurile 16 și 18, indiferent de infecția curentă sau expunerea anterioară la HPV-16 sau HPV-18

studiul 2

studiul a inclus femei indiferent de statusul ADN HPV(infecția actuală) și serostatus (expunerea anterioară) la tipurile de vaccin HPV-16 sauhpv-18 la momentul inițial. Analizele de eficacitate au inclus leziuni apărute în rândul femeilorindiferent de starea inițială a ADN-ului și de serostatus, incluzând infecțiile cu HPV prezente la prima vaccinare și cele cauzate de infecțiile dobândite după administrarea dozei 1.In această populație, care include femei naive (fără infecție curentă și priorexpunere) și non-na, CERVARIX a fost eficace în prevenirea leziunilor precanceroase sau AIS asociate cu HPV-16 sau HPV-18 (Tabelul 6).

cu toate acestea, în rândul femeilor cu ADN HPV pozitiv, indiferent de valoarea inițială a serostatusat, nu au existat dovezi clare de eficacitate împotriva leziunilor precanceroase sau AIS asociate cu HPV-16 sau HPV-18 (Tabelul 6).

Tabelul 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabelul nu include boala din cauza non-vaccin tipuri de HPV. un grup de control al vaccinului împotriva hepatitei A. B intervalul de încredere de 96,1% reflectat în analiza finală rezultă din ajustarea statistică pentru interimanaliza efectuată anterior. c TVC naiv: include toți subiecții vaccinați (cărora li s-a administrat cel puțin o doză de vaccin) care au avut citologie normală, au fost ADN HPV negativ pentru tipurile de HPV 14ONCOGENE și seronegativi pentru HPV-16 și HPV-18 la momentul inițial (N).Numărarea cazurilor a început în ziua 1 după prima doză. subsetul dTVC: Include toți subiecții vaccinați (cărora li s-a administrat cel puțin o doză de vaccin) care au prezentat ADN HPV pozitiv pentru HPV-16 sau HPV-18irespect serostatus la momentul inițial (N). Numărarea cazurilor a început în ziua 1după prima doză. E TVC: include toți subiecții vaccinați (cărora li s-a administrat cel puțin o doză de vaccin), indiferent de statusul ADN HPV și serostatus la momentul inițial (N).Numărarea cazurilor a început în ziua 1 după prima doză. eficacitatea vaccinului fObserved include eficacitatea profilactică a Cervarix și impactul CERVARIX asupra evoluției infecțiilor prezente la prima vaccinare.

eficacitatea împotriva bolii cervicale indiferent de tipul HPV, indiferent de infecția curentă sau anterioară cu tipuri HPV vaccinate sau non-vaccin

studiul 2

impactul CERVARIX asupra sarcinii globale a bolii cervicale legate de HPV rezultă dintr-o combinație de eficacitate profilactică împotriva și contribuția bolii la tipurile HPV-16,HPV – 18 și non-vaccin HPV.

la populația naivă la HPV oncogen (naivă la TVC),CERVARIX a redus incidența globală a CIN1/2/3 sau AIS, CIN2 / 3 sau AIS, șicin3 sau AIS indiferent de tipul de ADN HPV din leziune (Tabelul 7). În populația de femei naive și non-naive( TVC), eficacitatea vaccinului împotriva cin 1/2/3 sau AIS, CIN2/3 sau AIS și CIN3 sau AIS a fost demonstrată la toate femeile, indiferent de tipul de ADN HPV în leziune (Tabelul 7).

Tabelul 7: Eficacitatea CERVARIX în prevenirea CIN orAIS, indiferent de orice tip de HPV la femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani,indiferent de infecția curentă sau anterioară cu tipuri de vaccin sau non-vaccin(studiul 2)

au fost efectuate analize la sfârșitul studiului pentru a evalua impactul CERVARIX asupra CIN2/3 sau AIS datorat tipurilor specifice de HPV non-vaccin. ATPcohort pentru aceste analize a inclus toți subiecții, indiferent de serostatus, care au primit 3 doze de CERVARIX și au fost ADN negativ pentru tipul specific de HPV atbaseline și luna 6. Aceste analize au fost efectuate și în populația naivă TVC.

imunogenitate

titrul minim anti-HPV care conferă eficacitate protectivă nu a fost determinat.

răspunsul anticorpilor la HPV-16 și HPV-18 a fost măsurat utilizând un test ELISA de legare specific tipului (dezvoltat de GlaxoSmithKline) și un test de neutralizare bazat pe apseudovirion (PBNA). Într-un subgrup de subiecți testați pentru HPV-16 și HPV-18, S-a demonstrat că ELISA se corelează cu PBNA. Scalele pentru aceste teste sunt unice pentru fiecare tip de HPV și pentru fiecare test, prin urmare, comparațiaîntre tipurile sau testele HPV nu este adecvată.

durata răspunsului imun

durata imunității după o schemă completă de imunizare cu CERVARIX nu a fost stabilită. În Studiul 1 și în studiul 1extensie, răspunsul imun împotriva HPV-16 și HPV-18 a fost evaluat timp de până la 76 de luni după administrarea dozei 1, la femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani.Titrurile medii geometrice (Mgt) induse de vaccin, atât pentru HPV-16, cât și pentru HPV-18, au atins un nivel maxim în luna 7 și ulterior au atins un platou care a fost susținut din luna 18 până în luna 76. La toate punctele de timp,>98% dintre subiecți au fost seropozitivi pentru ambelehpv-16 (8 el.U./ mL, limita de detecție) și HPV-18 (7EL.U. / mL, limita de detecție) prin ELISA.

în studiul 2, imunogenitatea a fost măsurată prin seropozitivitatirați și GMT pentru ELISA și PBNA (Tabelul 8). Cohorta ATP pentru imunogenitate a inclus toți subiecții evaluabili pentru care au fost disponibile date privind măsurile de evaluare a imunogenității. Acestea au inclus subiecți pentru care au fost disponibile teste pentru anticorpi împotriva a cel puțin unui tip de vaccin.Subiecții care au dobândit infecție HPV-16 sau HPV-18 în timpul studiului au fostexcluse.

Tabelul 8: Persistența titrurilor medii geometrice anti-HPV(Mgt) și a ratelor de seropozitivitate pentru HPV-16 și HPV-18 pentru femeile inițial seronegative cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani (cohortă conform protocolului pentru imunogenitate) (studiul 2)

corelarea eficacității de la femei la fete adolescente

imunogenitatea CERVARIX a fost evaluată în 3 studii clinice care au implicat 1275 fete cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani a primit cel puțin o doză de Cervarix.

studiul 3 (HPV 013) a fost un studiu dublu-orb, randomizat,controlat, în care 1035 de subiecți au primit CERVARIX și 1032 de subiecți au primit un vaccin hepatitic A 360 EL.U. ca vaccin de control cu un subset de subiecți evaluați pentru imunogenitate. Toți subiecții inițial seronegativi din grupul căruia i s-a administrat CERVARIX au fost seropozitivi după vaccinare, adică au avut niveluri de anticorpi mai mari decât limita de detecție a testului la ambele HPV-16 (8 el.U. / mL) și HPV-18 (7 el.U. / mL) antigene. MGTS pentru anticorpii anti-HPV-16 și anti-HPV-18 la subiecții inițial seronegativi sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: media geometrică a titrurilor (TMG) la 7 și 18 luni pentru femeile seronegative inițial cu vârsta cuprinsă între 10 și 14 ani(cohortă conform protocolului pentru imunogenitate) (studiul 3)

în studiul 4 (HPV 012), imunogenitatea Cervarixadministrată fetelor cu vârsta cuprinsă între 10 și 14 ani a fost comparată cu cea a femeilor cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani. Răspunsul imun la fetele cu vârsta cuprinsă între 10 și 14 ani, măsurat la o lună după administrarea dozei 3, nu a fost inferior celui observat la bărbații cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani, atât pentru antigenele HPV-16, cât și pentru HPV-18 (Tabelul 10).

Tabelul 10: Media geometrică a titrurilor (Mgt) și a ratelor de seropozitivitate în luna 7 pentru femeile seronegative inițial cu vârsta cuprinsă între 10 și 14 ani, comparativ cu femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani (conform Protocoluluicoort pentru imunogenitate) (studiul 4)

în studiul 5, o analiză post-hoc a comparat imunogenitatea CERVARIX administrată fetelor cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani (n =68) cu cea la femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani (N = 114). La acești subiecți inițial seronegativi, răspunsul imun la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani, măsurat la o lună după administrarea dozei 3, nu a fost inferior celui observat la femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani, atât pentru antigenele HPV-16, cât și pentru cele HPV-18. Mgt-urile pentru anticorpii anti-HPV-16 și anti-HPV-18 în luna 7 au fost de 22.261, 3 EL.U. / mL și 7,398. 8 EL.U. / mL, respectiv, la fete cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani și 10.322, 0 EL.U. / mL și 4,261. 5 EL.U. / mL, respectiv, la femeile cu vârsta cuprinsă între 15 și 25 de ani.

pe baza acestor date privind imunogenitatea, eficacitatea Cervarix este dedusă la fete cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani.