Transductia semnalului si Heterodimerul Ig-Irak (CD79a/CD79b)

componenta de transductie a semnalului heterodimeric din complexul BCR care se asociaza cu mIg a fost desemnata CD79. Este compus dintr-un heterodimer Iga (CD79a) și Ig-uri (CD79b). CD79 este responsabil pentru transportul mIg la suprafața celulei și pentru transducerea semnalelor BCR în celulă.43,44

CD79a/Iga este codificat de CD79a / MB-1 (cromozomul 19q13.2) ca o glicoproteină de 226 aminoacizi de aproximativ 47 kDa. Greutatea moleculară exactă depinde de gradul de glicozilare. CD79b / B29 (cromozomul 17q23) codifică CD79b/IG, care este o glicoproteină de 229 aminoacizi de aproximativ 37 kDa. CD79a și CD79b împărtășesc o structură exon-intron, care este similară cu cea a genelor care codifică moleculele coreceptoare CD3 TCR. Aceste asemănări sugerează că atât coreceptorii BCR, cât și TCR sunt descendenții unei gene ancestrale comune. Iga și Ig Irak conțin ambele un singur domeniu IG IgSF (111 reziduu de tip C pentru Iga și 129 reziduu de tip V Pentru Ig Irak). Fiecare conține, de asemenea, un domeniu transmembranar foarte conservat și o coadă citoplasmatică de aminoacizi 61-(Iga) sau 48-(IGC) care prezintă, de asemenea, o conservare evolutivă izbitoare a aminoacizilor.

Iga și Ig XV sunt exprimate de cei mai timpurii progenitori angajați ai celulelor B înainte de rearanjarea lanțului H al IG VIII. Heterodimerul CD79 a fost observat pe suprafața progenitorilor timpurii ai celulelor B în absența IG VIII, deși niciuna dintre proteine nu este necesară pentru ca progenitorii să se angajeze în linia celulelor B.45 mai târziu în dezvoltare, IgA și IG7 sunt coexprimate împreună cu Igs ale tuturor izotipurilor de pe suprafața celulelor B ca un complex BCR Matur.43 proteinele CD79 sunt specifice liniei B și sunt exprimate în limfopoieza B. Acest lucru a dus la utilizarea lor ca markeri pentru identificarea neoplasmelor cu celule B.46,47

capacitatea de semnalizare atât a IgA, cât și a Igcq rezidă într-un motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) imunoreceptor care are secvența de consens A D / IxxYxxL(x)7YxxL, unde x este orice aminoacid. Itam-uri similare se găsesc și în domeniul citoplasmatic al moleculelor care se asociază și semnalează receptorul antigenului celulelor T (CD3) și anumiți receptori Fc (Capitolul 15). Fosforilarea ambelor tirozine în ambele Itam-uri Iga/XV este considerată o etapă inițială obligatorie în propagarea angajării receptorului antigenului la nucleul celular.44,48

Itam-urile fosforilate cu tirozină servesc ca situsuri de legare eficiente pentru domeniile omologiei Src 2 (SH2), care sunt prezente într-un număr mare de molecule de semnalizare citosolică. Nu este clar dacă Iga și Ig-ul aduc contribuții calitativ diferite față de semnalizarea BCR sau sunt redundante din punct de vedere funcțional, deoarece există dovezi care să susțină ambele puncte de vedere. Mai mult, gradul ridicat de conservare evolutivă în cadrul porțiunii non-ITAM a domeniilor citoplasmatice sugerează roluri de semnalizare suplimentare, încă necaracterizate, pentru cozile citoplasmatice ale acestor molecule, peste semnalizarea pozitivă prin ITAMs.

Iga și Ig sunt asociate covalent printr-o punte disulfură prin reziduuri de cisteină care există în domeniile extracelulare IgSF ale ambelor molecule. Asocierea heterodimerului Iga / XV cu Ig legat de membrană are loc prin interacțiunea în domeniile transmembranare ale acestor proteine.43 complexul BCR de bază este format dintr-o singură moleculă Ig asociată cu un singur heterodimer Iga/inqq (H2l2/Iga/Igcq) (Fig. 4.11).49

Un model actual pentru inițierea semnalelor provenite din BCR (vezi Fig. 4.11) propune ca antigenii să inducă gruparea complexelor BCR, crescând densitatea lor locală. Creșterea densității duce la transferul grupărilor fosfatice în reziduurile de tirozină ale motivelor ITAM Iga/XV.44,48

tirozin kinazele din familia Src, dintre care LYN, FYN și BLK sunt cel mai adesea implicate, sunt considerate a fi responsabile pentru fosforilarea ITAM la agregarea Iga / XV. S-a demonstrat că se asociază fizic cu heterodimerul. S-a sugerat că doar o fracțiune din tirozin kinazele din familia Src este asociată cu heterodimerul Iga/XV și, la agregare, cu heterodimerii juxtapuși de transfosforilat. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care Iga/XV suferă fosforilarea inițială a tirozinei după angajarea antigenului rămâne incert. Indiferent de mecanism, ITAM-urile fosforilate servesc ulterior ca site-uri de andocare cu afinitate ridicată pentru moleculele efectoare citosolice care adăpostesc domenii SH2. Recrutarea tirozin kinazei SYK, prin domeniile sale Tandem SH2, la Ig-itams dublu fosforilat / itams este considerată a fi un pas următor în propagarea unui semnal mediat de BCR. Asocierea SYK cu BCR duce la fosforilarea ulterioară a tirozinei fie de familia Src, fie de alte tirozin kinaze Syk, crescând în continuare activitatea kinazei. Împreună, acțiunile concertate ale proteinei tirozin kinazelor familiei Syk și Src activează o varietate de căi de semnalizare intracelulară care pot duce la proliferarea, diferențierea sau moartea celulei.50