Introducere

Boala Chagas (CD) (Tripanosomiaza Americană) este generată de parazitul protozoar Trypanosoma cruzi (T. cruzi) și transmisă de bug-ul reduviid în America Latină: a fost descoperită și descrisă de medicul Brazilian Carlos Chagas în 1909. CD a fost considerată o boală neglijată și o preocupare pentru sănătatea publică, fără vaccinuri disponibile până în prezent și doar câteva medicamente antiparazitare; afectează în primul rând populațiile cu venituri mici și este o cauză majoră a morbidității și mortalității cronice.

Epidemiologie

aproximativ 8-12 milioane de persoane sunt infectate cu T. cruzi în America Centrală și de Sud. Cel puțin 120 de milioane sunt expuse riscului de CD și 300.000 de cazuri noi sunt raportate în fiecare an. Estimările numărului de decese anuale sunt în jur de 50.000. Dintre acestea, 60% sunt legate de moartea subită cardiacă (SCD), 25% de insuficiența cardiacă și 15% de accident vascular cerebral . CD este o cauză majoră a bolilor de inimă și a deceselor legate de cardiovasculare în zonele în care este endemică.

Europa găzduiește în prezent populații mari de migranți care se estimează că reprezintă 8.7% din totalul populației europene în 2010. O analiză sistematică indică faptul că, în general, 4,2% dintre persoanele din America Latină care trăiesc în țările europene sunt infectate cronic cu CD. Migranții Bolivieni au avut cea mai mare prevalență (18%); în mod similar, migranții din Paraguay prezintă, de asemenea, o prevalență ridicată (12,7%) . Treisprezece milioane de persoane au migrat din țări în care boala este endemică în țări precum Statele Unite și se estimează că 0,3-1 milion dintre ele au infecție cronică cu T. cruzi . Cu toate acestea, aceste cifre pot chiar să subestimeze amploarea sarcinii CD în afara Americii Latine, unde există o lipsă de sisteme universale de screening și unde medicii sunt adesea slab instruiți în recunoașterea bolii. Pe de altă parte, pacienții cu cardiomiopatie CD necesită tratament pe termen lung, inclusiv medicamente și proceduri intervenționale costisitoare, cum ar fi stimulatoare cardiace, defibrilatoare cardioverter implantabile (ICD), ablații și transplant de inimă, impunând o povară economică mare.

transmitere

transmiterea la om nu are loc direct prin făină de sânge, ci prin fecale infectate, a vectorilor de insecte Triatominae, care sunt depozitați în timpul mesei de sânge, cel mai frecvent atunci când persoana mușcată freacă fecalele infecțioase în rana mușcăturii în timp ce zgârie zona . Odată ajunși în celulele gazdă se reproduc, ceea ce duce la liza celulară și diseminarea hematogenă, moment în care paraziții sunt aparenți pe frotiul de sânge periferic.

o cauză a infecțiilor cu T. cruzi nou dobândite este transmiterea congenitală. Deși numărul exact în țările non-endemice este necunoscut, se estimează că 40.000 de femei însărcinate și 2.000 de nou-născuți sunt infectați cu T. cruzi în America de Nord . Alte mecanisme non-vectoriale includ transfuzia de sânge, transplantul de organe, contaminarea accidentală și transmiterea orală directă.

patogeneza

inocularea este urmată de o perioadă scurtă de incubație de una până la două săptămâni, după care începe faza acută a bolii. Infecția acută este de obicei asimptomatică, doar 5% din cazuri prezentând simptome, inclusiv stare de rău și febră care pot dura patru până la opt săptămâni. Moartea în timpul fazei acute este rară (<1/2,500 infecții). După aceea, oamenii intră în faza nedeterminată care se caracterizează prin infecție cronică asimptomatică; acea fază implică echilibrul gazdă-parazit și este fără leziuni progresive ale gazdei. Cel puțin 50% dintre persoanele infectate vor rămâne în faza nedeterminată pentru viață și nu vor avea probleme pe termen lung. După faza nedeterminată, 20-30% dintre cei infectați vor suferi leziuni cardiace și vor dezvolta modificări cardiovasculare. În cele din urmă, 15-20% din cazuri prezintă leziuni digestive, inclusiv megaoesofag și megacolon . Faza nedeterminată este diagnosticată atunci când există rezultate pozitive ale testelor serologice, dar nu există leziuni organice specifice.

patogeneza afectării cardiace nu este complet înțeleasă. Au fost propuse cel puțin patru mecanisme posibile: leziuni miocardice mediate imun, persistență parazitară în țesutul cardiac cu stimulare antigenică secundară, depopulare neuronală parasimpatică cardiacă și anomalii microvasculare coronariene care determină ischemie miocardică.

mai mulți autori au arătat că miocardita cu miocitoliză și fibroză reparativă, semnul distinctiv al CD-ului cronic, are caracteristicile unei reacții de hipersensibilitate întârziată, cu infiltratele inflamatorii compuse în principal din celule mononucleare. În plus, anticorpii reactivi încrucișați între miozina cardiacă umană cu lanț greu și T. proteina cruzi B13 se găsește mai frecvent în serurile de la pacienții chagasici cu manifestări de cardiomiopatie decât la pacienții cu formă nedeterminată. Aceste constatări, împreună cu demonstrarea imunoglobulinei și depunerea complementului în țesutul miocardic, constituie dovezi de primă linie pentru implicarea leziunilor miocardice mediate imun .

apariția studiilor care utilizează imunohistochimie, reacția în lanț a polimerazei și metode de hibridizare in situ pentru identificarea țesutului T. antigenii cruzi sau materialul său genomic au reînnoit accentul pe un rol patogenetic pentru agresiunea miocardică direct dependentă de persistența parazitului în țesuturile gazdă. Mecanismul exact prin care parazitismul provoacă leziuni tisulare este neclar, deși stimularea răspunsurilor imune care vizează parazitul și țesuturile proprii este cea mai probabilă cauză a inflamației și a miocitolizei .depopularea neuronală parasimpatică cardiacă a fost corelată cu reglarea anormală a ritmului cardiac autonom, sugerând că pacienții cu CD sunt lipsiți de ton parasimpatic inhibitor normal în nodul sinusal. Acest dezechilibru autonom la pacienții chagasici ar putea duce, în timp, la cardiomiopatie indusă de catecolamină . Într-un studiu pe 52 de pacienți cu CD cu stimulator cardiac sau ICD, am găsit un răspuns serologic mai pozitiv împotriva 2e-m2MAChR (anticorpul care recunoaște receptorul muscarinic de acetilcolină de tip II) decât la 52 de pacienți cu stimulator cardiac sau ICD fără CD (32,7% față de 3,8%, p<0,01) .

Studiile experimentale și clinice susțin cu tărie că anomaliile microvasculare structurale și funcționale apar în CD, posibil ca o consecință a procesului inflamator de bază .

manifestări clinice

cele mai frecvente complicații cardiace ale CD cronice sunt dilatarea și disfuncția ventriculară stângă, anevrismul, insuficiența cardiacă congestivă, tromboembolismul, aritmiile ventriculare și moartea subită cardiacă (SCD). În plus, anomaliile sistemului de conducere cardiacă sunt frecvente în CD.

insuficiența cardiacă cronică (CHF) apare de obicei la cel puțin 20 de ani de la infecția inițială. Cea mai frecventă prezentare clinică este insuficiența cardiacă biventriculară, cu predominanță a simptomelor legate de afectarea gravă mai mare a funcției ventriculului drept (stază venoasă jugulară, hepatomegalie, ascită și edem la nivelul membrelor inferioare). Pacienții se plâng de obicei de slăbiciune, mai degrabă decât de dispnee. Unii pacienți se plâng de dureri în piept, de obicei asemănătoare anginei atipice. În CD, simptomele legate de aritmie sunt frecvente, incluzând palpitații, amețeli, lipotimie și sincopă. Sincopa se poate datora fie tahiaritmiilor, fie bradiaritmiilor .

diagnostic

diagnosticul CD cronic se bazează pe serologie pentru detectarea anticorpilor imunoglobulinei G la T. cruzi, Folosind cel puțin două teste serologice de principii diferite. Cele mai frecvent utilizate sunt un test imunosorbent legat de enzime (ELISA), imunofluorescență indirectă (IIF) și hemaglutinare indirectă (IHA) .

anomaliile electrocardiografice sunt frecvente în cardiomiopatia CD vs.non-Chagas (87,6% vs. 77,7%). Ele sunt adesea primul indicator al CD-ului. Blocul de ramură dreaptă (RBBB) asociat cu hemiblocul anterior stâng (LAHB) este cea mai frecvent întâlnită modificare a anomaliilor (>50% dintre pacienți). RBBB este mai frecventă decât alte boli de inimă non-Chagas (23,2% față de 3,3%). Fibrilația atrială (AF) este de 3,4 ori mai frecventă la pacienții chagasici. Gradele variabile ale blocului AV sunt descrise în mod obișnuit ca semne de disfuncție a nodului sinusal . Blocul de ramură stângă (LBBB) sau hemiblocul fasciculului posterior stâng este prezent într-o minoritate de cazuri.extrasistolele ventriculare polimorfe sunt frecvente în prezența disfuncției ventriculare. Tahicardia ventriculară non-susținută (VT) sau VT susținută apare de obicei în cazuri mai avansate . Prognostic excelent pentru aproape un deceniu a fost raportat pentru pacienții cu o electrocardiogramă normală .

ecocardiografia permite evaluarea contractilității regionale și globale. Afectarea miocardică în CD se poate manifesta ca defecte de contracție segmentară (de obicei hipokineză inferolaterală), dilatare ventriculară stângă (LV) cu disfuncție sistolică și anevrisme LV. Prezența anevrismelor LV este un predictor al trombului mural și al accidentului vascular cerebral și poate fi, de asemenea, originea VT. În mod similar, leziunile miocardice segmentale au fost corelate cu VT susținut. Ecocardiograma clasică a cardiomiopatiei Chagas avansate este dilatarea mare, atât atrială, cât și ventriculară, cu hipokinezie biventriculară difuză și anevrisme ventriculare (detectate în 47-67% din cazuri) .

primele linii directoare din America Latină pentru diagnosticul și tratamentul cardiomiopatiei Chagas au propus o clasificare clinică a cardiomiopatiei chagasice cronice (Tabelul 1).

Tabelul 1. Etapele clinice ale cardiomiopatiei chagazice cronice (modificate din ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al a dezvoltat și validat un scor de risc pentru prezicerea decesului la 424 de pacienți urmăriți pentru o medie de 7,9 ani; 130 de pacienți au murit. Ei au identificat șase factori prognostici independenți: clasa NYHA III sau IV (5 puncte), cardiomegalie pe radiografia toracică (5 puncte), mișcarea segmentară sau globală a peretelui pe ecocardiografie (3 puncte), VT nesustenabilă pe monitorizarea Holter (3 puncte), tensiune QRS scăzută (2 puncte) și sex masculin (2 puncte). Ei au definit trei grupuri de risc: risc scăzut (0-6 puncte), risc intermediar (7 până la 11 puncte) și risc ridicat (12 până la 20 de puncte). Ratele de mortalitate de 10 ani pentru aceste trei grupuri au fost de 10%, 44% și, respectiv, 84%.

tratament

tratament etiologic

cele două medicamente antiparazitare disponibile pentru tratamentul CD sunt benznidazol și nifurtimox. În faza acută, acești agenți sunt cei mai eficienți, cu rate de vindecare parazitologică de 60-80%. Tratamentul este recomandat pentru toate cazurile de infecție acută reactivată, transmisă congenital sau contaminare accidentală, precum și pentru copiii cu vârsta de până la 18 ani cu infecție cronică . În zilele noastre, aceste condiții sunt considerate indicații de clasa I pentru tratamentul etiologic. Utilizarea tratamentului etiologic la pacienții chagasici cu o formă cardiacă avansată a bolii este o indicație de clasa III .

în forma nedeterminată, tratamentul etiologic are indicații neconsensuale. Cu toate acestea, în ciuda lipsei de dovezi că chagasul antiparazitar schimbă istoria naturală, este recomandat în mod obișnuit . Recent, a fost publicat studiul beneficiu; 2854 pacienți cu cardiomiopatie Chagas, fără leziuni miocardice severe (FEVS medie 54%, NYHA clasa I-II 97%) au fost randomizați la benznidazol sau placebo timp de până la 80 de zile și au fost urmăriți în medie 5,4 ani. Terapia cu trypanocid nu a redus semnificativ deteriorarea clinică cardiacă .

tratamentul disfuncției ventriculare și insuficienței cardiace

pacienții cu ICC trebuie să primească inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocanți ai receptorilor angiotensinei (ARB) și beta-blocante adrenergice (BB) pentru a reduce mortalitatea și diuretice și / sau digoxină pentru a reduce morbiditatea.

blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Mai multe studii au arătat beneficiul administrării IECA sau ARB la tratamentul pacienților cu ICC; cu toate acestea, aproape niciunul dintre aceste studii nu a înrolat pacienți cu chagasic. Studii mici au utilizat IECA în cardiomiopatia Chagas cu mai puține rezultate subrogate, dar niciuna nu a demonstrat modificări ale mortalității. Pe de altă parte, mulți medici cred că pacienții cu cardiomiopatie Chagas nu tolerează doze mari de IECA. În prezent, ACEI / ARB sunt considerate clasa de tratament I la pacienții chagasici cu un LVEF <45% . În același mod, spironolactona sau eplerenona sunt indicate la pacienții cu chagasic cu FEVS <35% și NYHA clasa III/IV.

bloc Beta-adrenergic

Beta-blocantele (BBs) sunt indicate în cardiopatia ischemică și cardiomiopatia dilatativă cu disfuncție sistolică. Acest tratament este eficient, crescând supraviețuirea, reducând spitalizările și simptomele și îmbunătățind calitatea vieții. Cu toate acestea, eficacitatea BBs la pacienții cu chagasic nu a fost demonstrată. BBs au fost evitate la pacienții cu CD din cauza bradiaritmiilor și a blocului AV. Un mic studiu randomizat controlat cu placebo la pacienți cu chagasic a constatat că adăugarea de BBs la tratamentul cu IECA și spironolactonă este sigură, bine tolerată hemodinamic și nu este asociată cu bradicardie simptomatică . Cu toate acestea, o revizuire sistematică a Cochrane a găsit dovezi de calitate foarte scăzută pentru efectele carvedilolului în comparație cu placebo pentru tratarea insuficienței cardiace la persoanele cu CD . În ciuda acestui fapt, BBs sunt o indicație de clasa I la pacienții chagasici.

alte medicamente

combinația de hidralazină și nitrat este recomandată pentru tratarea pacienților chagasici cu contraindicație la IECA sau ARB . Nu există studii care să susțină această indicație. Digoxina poate fi justificată la pacienții chagasici cu FEVS simptomatic 45%, în special atunci când frecvența ventriculară este crescută în prezența fibrilației atriale (clasa II A) . Diureticele au aceeași indicație ca și în alte cauze ale CHF, practic la pacienții cu semne și simptome de congestie.

anticoagularea orală este indicată la pacienții chagasici cu fibrilație atrială, tromb mural sau evenimente embolice anterioare. Accidentul vascular cerebral ischemic cardioembolic este o manifestare clinică importantă a CD. Un studiu cu 1043 pacienți cu CD a dezvoltat un scor pentru prezicerea acestor evenimente, atribuind un anumit număr de puncte fiecăreia dintre aceste manifestări clinice, cum ar fi disfuncția sistolică (2 puncte), anevrismul apical (1 punct), modificarea primară a repolarizării ventriculare (1 punct) și vârsta >48 de ani (1 punct). Regresia Cox a fost efectuată pentru a crea un scor de risc care a fost legat de incidența anuală a evenimentelor embolice: 4-5 puncte >4%; 3 puncte 2-4%; 2 puncte 1-2%, 0-1 puncte <1%. În funcție de risc/beneficiu, la pacienții cu 4-5 puncte este utilă anticoagularea orală .

terapia de resincronizare cardiacă

terapia de resincronizare cardiacă (CRT) este o modalitate terapeutică stabilită pentru pacienții cu boală cardiacă non-Chagas cu FEVS< 35%, cu management medical adecvat și LBBB cu QRS 150 mseg (clasa I). Dovada utilității CRT în CD este limitată. Un studiu a analizat 72 de pacienți chagasici din clasa NYHA III sau IV. la sfârșitul evaluării, 87,4% dintre pacienți erau din clasa NYHA I sau II . Cu toate acestea, disfuncția de conducere interventriculară cea mai frecvent întâlnită este RBBB singur sau cu LAHB și nu există dovezi suficiente pentru a susține utilizarea CRT la pacienții fără LBBB. În ciuda lipsei de dovezi de înaltă calitate, indicațiile pentru CRT în CD sunt extrapolate din cele utilizate pentru ischemie și cardiomiopatie dilatativă idiopatică .

tratamentul aritmiilor

bradiaritmii

în unele regiuni din America Latină în care CD este endemică, bradiaritmiile sunt un motiv frecvent pentru implantarea stimulatorului cardiac, asociat cu sindromul sinusal bolnav sau blocul AV. Într-un studiu transversal pe 332 de pacienți cu stimulator cardiac, 17,1% au avut anticorpi anti-T. cruzi, iar pacienții chagasici au fost mai tineri (55 față de 60 de ani) . În zilele noastre, indicațiile implantului stimulator cardiac ale altor etiologii se aplică pacienților chagasici .

tahiaritmii supraventriculare

managementul pacienților chagasici cu tahiaritmii supraventriculare nu este diferit de pacienții non-chagasici . În disfuncția ventriculară stângă, amiodarona este frecvent utilizată atunci când ablația cateterului nu este disponibilă sau nu a fost eficientă .

tahiaritmiile ventriculare

în tahiaritmiile ventriculare simptomatice nesusținute (ectopie ventriculară sau VT nesusținută), BBs sau amiodaronă în cazuri refractare cu disfuncție ventriculară stângă sunt utile. În VT susținut, ablația cateterului endo-epicardic este prima alegere cu sau fără amiodaronă și utilizarea ICD .

moarte subită cardiacă

până în prezent, nu a fost publicat niciun studiu clinic randomizat de mari dimensiuni care să demonstreze eficacitatea ICD în CD. Cu toate acestea, în prevenirea secundară, majoritatea grupurilor recomandă terapia ICD ca abordare inițială, posibil asociată cu utilizarea amiodaronei .

în prevenția primară, informațiile sunt mai slabe și, așa cum era de așteptat, nu a fost efectuat niciun studiu randomizat controlat. În singurul studiu disponibil, 19 pacienți cu chagasic au fost comparați cu 13 pacienți fără chagasic cu FEVS<35%; Perioada mediană de urmărire a fost de 292 de zile. La opt pacienți cu chagasic (42%), au fost detectate aritmii ventriculare susținute (VT sau VF). La pacienții non-chagasici, incidența a fost de 30%. De fapt, orientările europene recomandă utilizarea ICD la pacienții chagasici cu un LVEF <40% . Cu toate acestea, un număr semnificativ de SCD apar la pacienții cu FEVS >40% și la acești subiecți nu există o modalitate adecvată de a-și stabili riscul.

transplant de inimă

există incertitudini cu privire la indicațiile pentru procedură; cu toate acestea, o revizuire sistematică a constatat că transplantul de inimă a fost sigur și eficient. Indicațiile pentru procedură sunt similare, iar rezultatele pe termen scurt sunt comparabile cu cele non-Chagas. T. reactivarea infecției cruzi variază de la 27% la 90%, dar poate fi totuși ușor tratată. Mortalitatea este mai mică decât cea găsită la beneficiarii de transplant de inimă non-Chagas .

concluzii

cardiomiopatia Chagas este o etiologie comună a CHF în țările endemice și este în creștere în alte țări ca urmare a migrației. Pacienții chagasici au un prognostic mai slab decât pacienții non-chagasici. Diagnosticul se bazează pe serologie pentru detectarea anticorpilor imunoglobulinei G la T. cruzi. Tratamentul CHF în cardiomiopatia Chagas este similar cu cel din etiologia non-Chagas, în ciuda lipsei de dovezi puternice. Este nevoie de noi cercetări de calitate mai bună în această populație pentru a oferi strategii adecvate de tratament.