rezumat
glicozidele cardiace (din care face parte o clasă de medicamente numite cardenolide) au fost folosite de secole pentru tratarea insuficienței cardiace. Digoxina, obținută din digitalis lanata, este cea mai frecvent prescrisă formă de glicozidă cardiacă, deoarece este activă pe cale orală. O serie de rapoarte au subliniat deja rolurile potențiale ale steroizilor cardiotonici ca agenți anti-cancer valoroși, cum ar fi de exemplu Stenkvist pentru pacienții cu cancer de sân (medicamente Anti-Cancer 2001). Un extract etanolic de Nerium oleander îmbogățit în oleandrin (Xenavex) intră acum în studiile clinice de fază I/II. Am descoperit o nouă cardenolidă (2 ” – oxovoruscharină) într-o plantă africană (Van Quaquebeke și colab., J Med Chem 2005). Doza maximă tolerată acută (MTD) la șoareci pentru 2″-oxovorusharină este similară cu cele MTD acute observate pentru alte glicozide cardiace cum ar fi ouabain, digitoxină și oleandrin, adică variind între 5 și 10 mg/kg și, prin urmare, conducând la indici terapeutici in vivo slabi. Am reușit, prin intermediul chimiei medicinale, să reducem cu mai mult de zece ori acest indice MTD pentru 2″-oxovorusharin păstrându-și intactă activitatea antitumorală excepțională, crescând astfel de zece ori indicele terapeutic potențial al acestui nou compus hemisintetic pe care l-am numit UNBS1450 (Van Quaquebeke și colab., J Med Chem 2005). Detaliem aici datele in vivo obținute cu acest compus în 11 modele xenogrefe umane (5 subcutanate și 6 ortotopice) din 8 tipuri histologice. Activitatea antitumorală indusă de UNBS1450 a fost analizată din punct de vedere al inhibării creșterii tumorale în cazul modelelor xenogrefe subcutanate și din punct de vedere al creșterii perioadelor de supraviețuire a șoarecilor imunodeficienți purtători de tumori în cazul modelelor xenogrefe ortotopice. Dozele active in vivo utilizate pentru tratamentul cronic cu UNBS1450 au variat între 5 și 10 mg, adică sub o zecime din valoarea MTD. UNBS1450 a fost activ i. p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Mecanismul general de acțiune care poate fi asociat cu efectele antitumorale mediate de UNBS1450 se referă la dezorganizarea citoscheletului actinei care apare prin legarea UNBS1450 la pompa de sodiu la membrana celulară, proces care generează o creștere susținută a concentrației intracelulare de calciu. UNBS1450 poate fi astfel considerat un medicament anti-migrator (deoarece citoscheletul actinei este esențial pentru migrarea celulelor canceroase) și un citostatic (deoarece citoscheletul actinei este esențial în timpul citokinezei).
