prima abordare pentru a dezvolta antagoniști canabinoizi la sfârșitul anilor 1980 a fost modificarea structurii THC, dar rezultatele au fost dezamăgitoare. La începutul anilor 1990, o nouă familie de agoniști canabinoizi a fost descoperită din medicamentul AINS (antiinflamator nesteroidian) pravadolină care a dus la descoperirea antagoniștilor aminoalchil indol cu un succes limitat. Deoarece căutarea bazată pe structura agoniștilor a fost dezamăgitoare, nu a fost o surpriză faptul că primul antagonist canabinoid puternic și selectiv a aparținut unei familii chimice complet noi. În 1994, primul antagonist canabinoid selectiv, SR141716 (rimonabant), a fost introdus de Sanofi aparținând unei familii de 1,5-diarilpirazoli.

RimonabantEdit

Figure 2 Chemical structure of rimonabant

Figure 3 Schematic representation of the two state-model of CB1 receptor activation, in which receptors are in equilibrium between two states, active and inactive (R* and R)

Figure 4 A general CB1 receptor inverse agonist pharmacophore model. Se prezintă reziduuri de lanț lateral de aminoacizi ai receptorului CB1 în interacțiunea receptor-ligand. Rimonabantul este luat ca exemplu reprezentativ mai jos. Culorile aplicate indică proprietățile reciproce cu FARMACOFORUL CB1 general

rimonabantul, cunoscut și sub denumirea sistematică , este un antagonist al receptorilor CB1 de 1,5-diarilpirazol (Figura 2). Rimonabantul nu este doar un ligand puternic și foarte selectiv al receptorului CB1, dar este, de asemenea, activ pe cale orală și antagonizează majoritatea efectelor agoniștilor canabinoizi, cum ar fi THC, atât in vitro, cât și in vivo. Rimonabantul a demonstrat o eficacitate clinică clară pentru tratamentul obezității.

BindingEdit

legarea unui ligand agonist la receptorul CB1 provoacă o schimbare conformațională și duce la starea activă a receptorului care este responsabil pentru transducția semnalului. Cu toate acestea, există un mecanism suplimentar care poate duce la starea activă în absența ligandului. Ca numeroase alte GPCR-uri, receptorul CB1 prezintă un nivel ridicat de activitate constitutivă și astfel poate adopta spontan o stare conformațională activă în absența legării agoniste, menținând niveluri bazale ridicate de semnalizare intracelulară. Acest lucru poate fi explicat prin modelul de două stări de activare a receptorilor în care receptorii sunt în echilibru între două stări, active și inactive (R* și R). Un agonist va stabiliza starea activă care duce la activare, un antagonist neutru se leagă în mod egal de stările active și inactive, în timp ce un agonist invers va stabiliza preferențial starea inactivă (Figura 3).

rimonabantul a fost raportat în multe cazuri că se comportă mai degrabă ca un agonist invers decât ca un antagonist neutru și este probabil că se leagă preferențial de starea inactivă a CB1, scăzând astfel activarea căii de semnalizare. Interacțiunea cheie de legare este o legătură de hidrogen formată între gruparea carbonil a rimonabantului și reziduul Lys192 al receptorului CB1. Această legătură stabilizează puntea de sare Lys192-Asp366 a capătului intracelular al spiralelor transmembranare 3 și 6 (Figura 4). Această punte de sare specifică este prezentă în starea inactivă a receptorului, dar absentă în starea activă.

În starea inactivă a CB1 rimonabantul se leagă în transmembranar-3-4-5-6 microdomain aromatic. Legarea rimonabantului implică interacțiuni directe de stivuire aromatică între inelul său 2,4-diclorfenil și reziduurile Trp279/Phe200/Trp356 pe de o parte și inelul para-clorofenil și reziduurile Tyr275/Trp255/Phe278 pe de altă parte. Partea lipofilă de piperidinil se potrivește bine într-o cavitate formată din reziduurile de aminoacizi Val196/Phe170/Leu387 și Met384 (Figura 4).

Pharmacophoredit

majoritatea antagoniștilor CB1 raportați până în prezent sunt analogi apropiați sau izosteri ai rimonabantului. Un model general de FARMACOFOR agonist invers CB1 poate fi extras din caracteristicile comune ale acestor analogi, diarilpirazoli (Figura 4). Acest farmacofor conține un nucleu ciclic, C, (de exemplu, pirazol în rimonabant) înlocuit de două părți aromatice, a și B. o unitate acceptoare de legătură de hidrogen, D, conectează C cu o parte lipofilă ciclică, E. În unele cazuri, unitatea E se conectează direct la C. În figura 4 rimonabantul este utilizat ca exemplu. Unitatea A reprezintă o grupare 4-clorofenil și unitatea B un inel 2,4-diclorfenil. Unitatea C este inelul central de pirazol, iar unitatea D reprezintă gruparea carbonil care servește ca acceptor de legătură de hidrogen. Unitatea E reprezintă o parte aminopiperidinil lipofilă.

relații structură-activitate

legarea optimă la receptorul CB1 necesită un inel fenil para-substituit în poziția 5 a pirazolului. Substituentul 5 al pirazolului este implicat în recunoașterea și antagonismul receptorilor. Para-substituentul inelului fenil ar putea fi clorul, bromul sau iodul, dar s-a demonstrat că un lanț alchil ar putea fi, de asemenea, tolerat. Numerotarea inelului central de pirazol este prezentată în Figura 2.

un inel fenil 2,4-dicloro-substituit în poziția pirazolului 1 este preferat atât pentru afinitate, cât și pentru activitate. S-a demonstrat că halogeni suplimentari pe acest inel fenil scad afinitatea.

de asemenea, este favorabil să existe o substituție inelară la gruparea 3-carboxamidă, cum ar fi gruparea 1-piperidinil din rimonabant. Înlocuirea substituentului amino piperidinil cu alchil amide, eteri, cetone, alcooli sau alcani a dus mai ales la scăderea afinității. Înlocuirea piperidinilului cu pentil sau cu un lanț heptil a dat compușilor proprietăți agoniste. Pe baza acestor rezultate s-a ajuns la concluzia că poziția 3 a pirazolului pare să fie implicată în agonism, în timp ce pozițiile 1,4,5 par să fie implicate în antagonism.

cercetările au arătat că absența oxigenului carboxamidic are ca rezultat scăderea afinității. Mai mult, prezența carboxamidei oxigen contribuie la conferirea proprietăților agoniste inverse, în timp ce analogii lipsiți de acest oxigen se dovedesc a fi antagoniști neutri. Aceste rezultate susțin ipoteza că oxigenul carboxamidic formează o legătură de hidrogen cu reziduul Lys192 la receptorul CB1.

derivați de Diarilpirazoledit

analogii SR141716 (rimonabant) au fost descriși recent de mai multe grupuri, conducând la o bună înțelegere a relației structură-activitate (SAR) în cadrul acestui grup chimic. În timp ce majoritatea compușilor descriși sunt mai puțin puternici decât SR141716, doi dintre ei merită menționați, SR147778 și AM251, deși ambii pot avea acțiune și la receptorii opioizi mu.SR147778 (surinabant), un antagonist de a doua generație, are o durată mai mare de acțiune decât rimonabantul și o activitate orală îmbunătățită. Această durată crescută de acțiune se datorează probabil prezenței grupării etilice mai stabile din punct de vedere metabolic în poziția 4 a inelului său pirazol. O altă modificare este înlocuirea substituentului 5-fenil clor cu brom.

derivatul de diarilpirazol, AM251, a fost descris în cazul în care substituentul de clor a fost înlocuit cu iod în poziția para a inelului 5-fenil. Acest derivat pare să fie mai puternic și mai selectiv decât rimonabantul.

au fost sintetizați 21 analogi care posedă fie o alchil amidă, fie o alchil hidrazidă cu lungimi de variantă în poziția 3. S-a observat că afinitatea crește odată cu creșterea lungimii lanțului de carbon până la cinci atomi de carbon. De asemenea, analogii amidici au prezentat o afinitate mai mare decât analogii hidrazidici. Cu toate acestea, niciunul dintre acești analogi nu a avut o afinitate semnificativ mai mare decât rimonabantul, dar cu toate acestea, au fost puțin mai selectivi decât rimonabantul pentru receptorul CB1 față de receptorul CB2.

s-au făcut mai multe încercări de a crește afinitatea derivaților de diarilpirazol prin rigidizarea structurii rimonabantului. În ceea ce privește modelul farmacofor general, unitățile A, B și/sau C sunt conectate prin legături suplimentare care duc la molecule rigide. De exemplu, pirazolul policiclic condensat NESS-0327 a arătat o afinitate de 5000 de ori mai mare pentru receptorul CB1 decât rimonabantul. Cu toate acestea, acest compus are o biodisponibilitate centrală slabă.

un alt compus, derivatul indazol O-1248, poate fi privit ca un analog al rimonabantului în care gruparea sa 5-aril este fuzionată cu partea pirazolică. Cu toate acestea, această modificare structurală a dus la o scădere de 67 de ori a afinității receptorului CB1.

acești derivați de diarilpirazol ai rimonabantului sunt rezumați în tabelul 1.

ă>

SR147778	AM251
NESS-0327	O-1248

Other derivativesEdit

Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. În cadrul acestei serii se află SLV-319 (ibipinabant), un antagonist CB1 puternic, care este de aproximativ 1000 de ori mai selectiv pentru CB1 comparativ cu CB2 și prezintă o activitate in vivo similară cu rimonabantul.

o altă abordare utilizată pentru a dezvolta analogi ai rimonabantului a fost înlocuirea inelului central de pirazol cu un alt heterociclu. Un exemplu al acestei abordări sunt 4,5-diarilimidazolii și 1,5-diarilpirol-3-carboxamidele.

au fost raportate un număr mare de derivați biciclici fuzionați ai diaril-pirazolului și imidazolilor. Un exemplu în acest sens este un derivat purinic în care un inel de pirimidină este fuzionat cu un inel de imidazol. Otenabant (CP-945,598) este un exemplu de derivat biciclic fuzionat dezvoltat de Pfizer.

Mai multe grupuri de cercetare au studiat bioisosterele de pirazol cu inel cu șase membri. De exemplu, un derivat de 2,3-diarilpiridină s-a dovedit a fi agonist invers CB1 puternic și selectiv. Structura acestui compus demonstrează posibilitatea ca porțiunea amidică a rimonabantului să poată fi împărțită într-o funcționalitate lipofilă (benziloxi) și polară (nitril). Alți analogi cu inel cu șase membri sunt, de exemplu, pirimidinele și pirazinele.

în plus față de analogii inelului cu cinci și șase membri, există și alți derivați ciclici, cum ar fi azetidinele. Un exemplu este derivatul de metilsulfonamidă azetidină care are o grupare 1,1-diaril care imită partea 1,5-diaril a diarilpirazolilor. Gruparea sulfonil servește ca acceptor de legătură de hidrogen. Gruparea 1,1-diaril este prezentă și în derivați precum benzodioxoli și hidantoine.

au fost de asemenea raportați analogi aciclici. Acești analogi conțin un motiv 1,2-diaril care corespunde substituenților 1,5-diaril ai rimonabantului. Un exemplu de analog aciclic este taranabant (MK-0364) dezvoltat de Merck.reprezentanții acestor analogi sunt rezumați în tabelul 2.

ă>

Type of derivative	3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant)	4,5-Diarylimidazole	1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides
Type of derivative	Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring)	Purine derivative (Otenabant)	2,3-Diarylpyridine
Type of derivative	Pyrimidine	Pyrazine	Methylsulfonamide azetidine
tip de derivat	Benzodioxol	hidantoină	derivat aciclic (Taranabant)

CB1 receptor antibodiesedit

anticorpii împotriva receptorului CB1 au fost dezvoltați și introduși în uz clinic în Rusia. Printre acestea se numără brizantin (rusă: XV) și Dietressa (Rusă: XV). Brizantin este indicat pentru tratamentul retragerii nicotinei și renunțării la fumat, iar dietressa este indicat pentru pierderea în greutate. Dietressa este disponibil fără prescripție medicală în Rusia.