Share

de Julia Bucklan, DO și Zubair Ahmed, MD

acest articol este ușor adaptat din numărul din aprilie 2020 al Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). Pentru referințe, consultați versiunea originală acolo.

piatra de temelie a tratamentului preventiv al migrenei a fost mult timp medicamentele destinate altor boli — epilepsie, depresie și hipertensiune arterială. Dar în 2018, FDA a aprobat trei noi medicamente — erenumab, galcanezumab și fremanezumab — în special pentru scăderea frecvenței atacurilor de migrenă. Un al patrulea, eptinezumab, a fost aprobat pe 22 februarie 2020. Acești anticorpi monoclonali împotriva peptidei legate de gena calcitoninei (CGRP) sau a receptorilor săi sunt primele medicamente preventive care vizează fiziopatologia migrenei.

noile medicamente reprezintă o nouă frontieră mult așteptată în medicina durerilor de cap. Deși nu par a fi mai eficiente decât medicamentele actuale, au timpi de înjumătățire lungi, permițând dozarea lunară sau chiar trimestrială și mai puține efecte adverse, ceea ce poate îmbunătăți aderența. În plus, acestea nu au contraindicații pentru pacienții cu afecțiuni hepatice, boli de rinichi, accident vascular cerebral sau boală coronariană. De asemenea, nu au interacțiuni medicamentoase semnificative cunoscute. Dezavantajul lor principal este costul (aproximativ 700 USD pe lună), deși asigurarea le poate plăti, iar producătorii oferă programe de asistență. Pentru o prezentare generală a celor patru antagoniști CGRP aprobați de FDA, consultați tabelul 1 aici.

nevoia de mai multe opțiuni

tulburările de cefalee, tratate încă din 1200 î.hr. de către vechii egipteni, afectează aproape jumătate din populația adultă a lumii. Numai în SUA, migrena afectează aproape 40 de milioane de oameni. Este asociat cu scăderea funcției într-un grup demografic altfel sănătos și productiv și este principala cauză a vieții sănătoase-ani pierduți ca urmare a dizabilității de la vârste cuprinse între 15 și 49 de ani.

medicamentele care au fost utilizate de mult timp în profilaxia migrenei au multe efecte adverse și trebuie luate zilnic, ceea ce poate duce la neaderență; mai mult de 80% dintre pacienți încetează să le ia în decurs de un an.

CGRP este o moleculă cheie în migrenă

migrena este o tulburare multifactorială cu interacțiuni complexe între multiplii factori genetici predispozanți și modulatori nongenetici.

înțelegerea actuală a migrenei este că un val de depolarizare neuronală și glială activează nociceptorii meningeali inervați de sistemul trigeminovascular. Când aceste fibre aferente perivasculare sunt activate, semnalul se deplasează prin ganglionul trigeminal către neuronii din complexul trigeminocervical, folosind CGRP ca neurotransmițător proeminent. Acest lucru duce la simptome precum alodinia cutanată, durerile de gât, fotofobia, fonofobia și osmofobia. Odată ce acest semnal ajunge la cortexul vizual, acesta modifică percepția vizuală, rezultând o viziune dublă, o schimbare a saturației culorii și o vedere încețoșată.

descoperirea că utilizarea unui biologic activ periferic, onabotulinumtoxinA, ar putea fi eficientă în profilaxia migrenei a condus la investigarea ulterioară a mecanismului de acțiune. Se înțelege acum că onabotulinumtoxinA inhibă eliberarea CGRP din fibrele C neuronale Periferice și nu traversează bariera hematoencefalică.

CGRP, descoperit în 1982, este o moleculă mare. Se leagă doi receptori majori: proteina care modifică activitatea receptorului calcitoninei și a receptorului 1. Acest lucru duce la semnalizarea care poate provoca vasodilatație sau eliberarea de neurotransmițători sau citokine, provocând la rândul său inflamație neurogenă și excitabilitate neuronală crescută.

receptorii CGRP se găsesc în toate locurile centrale și periferice cunoscute implicate în patogeneza migrenei, inclusiv hipotalamusul și nucleul parabrahial, iar nivelurile CGRP sunt ridicate în timpul atacurilor de migrenă și mai mici între atacuri. Studiile la animale au arătat mai întâi că stimularea ganglionului trigeminal a fost asociată cu creșterea fluxului sanguin și eliberarea CGRP, care ar putea fi inhibată de sumatriptan sau dihidroergotamină. Studiile efectuate la om au arătat că sumatriptanul, pe lângă ameliorarea migrenei, a scăzut nivelul CGRP în vena jugulară internă. De asemenea, s-a demonstrat că CGRP induce simptome asemănătoare migrenei după perfuzia intravenoasă.

aceste observații i-au determinat pe cercetători să dezvolte medicamente care vizează și blochează fie ligandul CGRP în sine, fie receptorii asupra cărora acționează.

antagoniști ai CGRP: o nouă clasă de medicamente

primii antagoniști CGRP care au fost studiați au fost molecule mici, cu nume care se termină în sufixul-gepant. Acești așa-numiți gepanți blochează receptorii CGRP, iar șase s-au dovedit a fi eficienți în tratamentul acut al migrenei episodice. Cu toate acestea, dezvoltarea lor a fost întreruptă din cauza raportărilor de hepatotoxicitate.

urmează să fie dezvoltate anticorpi monoclonali care vizează CGRP. Acești agenți sunt metabolizați de sistemul reticuloendotelial și, ca urmare, ocolesc metabolismul hepatic; până în prezent, nu au fost raportate efecte adverse asupra ficatului. Mai mult, se consideră că anticorpii injectabili actuali nu sunt contraindicați la pacienții cu boală coronariană, cerebrovasculară, vasculară periferică sau renală.

eficacitatea antagoniștilor CGRP

studiile clinice ale anticorpilor monoclonali (rezumate în tabelul 2 aici) au constatat că aceștia sunt superiori placebo și au o eficacitate similară tratamentelor profilactice actuale pentru migrenă episodică și cronică. (Migrena episodică este definită ca având dureri de cap care îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru migrenă în mai puțin de 15 zile pe lună. Migrena cronică este definită ca având dureri de cap în 15 sau mai multe zile pe lună timp de cel puțin trei luni cu un diagnostic preexistent de migrenă; din totalul zilelor de cefalee, cel puțin 8 zile pe lună ar trebui să îndeplinească criteriile de migrenă). Aproximativ jumătate dintre pacienții care au primit aceste medicamente au obținut o reducere cu cel puțin 50% a numărului de zile de cefalee pe lună, comparativ cu aproximativ un sfert dintre pacienții care au primit placebo. Noile medicamente s-au dovedit a fi tolerabile și sigure, fără efecte semnificative asupra tensiunii arteriale sau a vasoconstricției periferice.

Erenumab. Spre deosebire de galcanezumab și fremanezumab, erenumab vizează receptorul CGRP canonic, mai degrabă decât ligandul CGRP în sine. A primit aprobarea FDA pentru prevenirea migrenei în mai 2018. Există două doze disponibile, 70 mg și 140 mg, pe care pacienții le administrează o dată pe lună acasă folosind un autoinjector subcutanat preîncărcat.

• migrenă episodică. Trei studii au analizat ratele de răspuns de 50% și scăderea medie a zilelor lunare de migrenă în cazul utilizării erenumab la pacienții cu migrenă episodică (Tabelul 2). Rezultatele au fost în mod fiabil mai bune cu erenumab decât cu placebo, inclusiv în grupurile cu așa-numita migrenă refractară pentru care două până la patru terapii preventive orale au eșuat.
• migrenă cronică. Rezultatele au fost similare la pacienții cu migrenă cronică. Efectele Adverse au inclus durere la locul injectării (raportată de 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament activ), constipație (4% dintre cei cărora li s-a administrat 140 mg) și spasme musculare (4% dintre cei cărora li s-a administrat 140 mg).

Fremanezumabul vizează ligandul CGRP mai degrabă decât receptorul. A obținut aprobarea FDA pentru prevenirea migrenei în septembrie 2018. Poate fi administrat sub formă de injecție subcutanată lunară de 225 mg sau sub formă de injecție trimestrială de 675 mg.

• migrenă episodică. Un studiu de fază 3 în migrenă episodică a arătat o scădere a zilelor medii lunare de cefalee și creșteri ale ratelor de răspuns de 50% și 75% cu oricare dintre doze comparativ cu placebo (P < 0, 0001) (Tabelul 2).
• migrenă cronică. Același studiu a comparat, de asemenea, fremanezumab și placebo la pacienții cu migrenă cronică. Numărul de zile cu dureri de cap de intensitate moderată până la severă a fost redus cu 4.2 zile în grupul placebo și până la 6 zile atât în grupul care a primit 225 mg lunar, cât și în grupul care a primit 675 mg trimestrial. Într-un studiu separat, anchetatorii au descoperit că pacienții au observat o îmbunătățire încă de la o săptămână de la inițierea tratamentului cu ambele scheme de doze.Galcanezumab vizează, de asemenea, ligandul CGRP și a primit, de asemenea, aprobarea FDA pentru prevenirea migrenei în septembrie 2018. Se administrează subcutanat o dată pe lună cu un autoinjector sau seringă preumplută într-o doză lunară recomandată de 120 mg după o doză inițială de încărcare de 240 mg.
  • migrenă episodică. Două studii clinice cu durata de șase luni au comparat injecțiile lunare cu galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg și placebo (Tabelul 2). Ambele studii au demonstrat o reducere a zilelor de migrenă și o creștere a ratei de răspuns cu 50% superioară placebo. Interesant este că aproximativ 17% dintre pacienți au avut o reducere de 100% a zilelor medii de migrenă. Aceasta a fost observată cel mai frecvent în ultimele trei luni ale studiilor și a reprezentat o diferență semnificativă statistic față de placebo (P < 0, 001).
  • migrenă cronică. Într-un studiu de fază 3 (Tabelul 2), galcanezumab a arătat o scădere semnificativă a zilelor medii lunare de migrenă comparativ cu placebo. De asemenea, diferențele dintre ratele de răspuns 50% și 75% au fost semnificative statistic în fiecare grup de tratament comparativ cu placebo (P < 0, 001). Similar studiului episodic privind migrena, 11,5% dintre pacienții care au primit galcanezumab în studiul privind migrena cronică au observat o reducere de 100% a zilelor medii de migrenă, care a fost din nou observată cel mai frecvent în ultimele trei luni ale studiului (P < 0,001).

  Eptinezumab, un anticorp monoclonal împotriva ligandului CGRP, este administrat intravenos, în timp ce ceilalți anticorpi monoclonali CGRP sunt administrați subcutanat. A fost aprobat de FDA pentru prevenirea migrenei în februarie 2020.

  • migrenă episodică. Într-un studiu de fază 3 de trei luni (Tabelul 2), perfuziile trimestriale de eptinezumab 300 mg au redus semnificativ numărul mediu de zile lunare de migrenă. Punctele finale secundare au inclus rata de răspuns de 75% în săptămâna 12 (49,8% în brațul de tratament cu 100 mg, P = 0,0085; și 56,3% în brațul de tratament cu 300 mg, p < 0,0001). Studiul a demonstrat, de asemenea, debutul rapid al efectului, cu o reducere a probabilității de migrenă în decurs de 24 de ore de la perfuzie. Înainte de tratament, 58% dintre participanți au avut probabil o migrenă în orice zi. Aceasta a scăzut cu 27% în grupul placebo, 51% la cei care au primit 100 mg și 53% la cei care au primit 300 mg (P < 0, 0001 Pentru ambele doze). La o doză de 300 mg administrată trimestrial, rata de răspuns de 75% a fost menținută timp de până la un an.
  • migrenă cronică. Un studiu de fază 3 a arătat o reducere semnificativă a zilelor medii lunare de migrenă comparativ cu placebo la doze de 100 mg și 300 mg (Tabelul 2).

  o abordare pragmatică a terapiei medicamentoase anti-CGRP

  abordarea gestionării migrenei trebuie să rămână o combinație de tratamente de primă și a doua linie rentabile, cu anticorpi monoclonali CGRP rezervați în general pacienților pentru care aceste opțiuni eșuează. Toate tratamentele farmacologice ar trebui să fie însoțite de educație și modificări specifice stilului de viață pentru cel mai bun rezultat posibil.

  în 2012, Subcomitetul pentru Standarde de calitate al Academiei Americane de Neurologie și American Headache Society au revizuit dovezile și au clasat terapiile preventive de migrenă disponibile în SUA la acel moment în funcție de dovezile eficacității lor. Evaluările au fost următoarele:

  medicamente de nivel A (adică având ” eficacitate stabilită):

  • medicamentele antiepileptice divalproex sodic, valproat de sodiu și topiramat
  • beta-blocantele metoprolol, propranolol și timolol
  • tripan frovatriptan (pentru profilaxia pe termen scurt)

  medicamente de nivel B (adică „probabil eficiente”):

  • antidepresivele amitriptilină și venlafaxină
  • beta-blocantele atenolol și nadolol
  • triptanii naratriptan și Zolmitriptan

  medicamente de nivel C (adică „posibil eficiente”):

  • inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei lisinopril
  • blocantul receptorilor angiotensinei II candesartan
  • alfa-agoniștii clonidină și guanfacină
  • medicamentul antiepileptic carbamazepină
  • beta-blocantele nebivolol și pindolol
  • antihistaminicul ciproheptadină

  în timp ce nu există orientări formale pentru a decide dacă medicamentele anti-CGRP ar fi adecvate pentru anumiți pacienți, societatea americană de cefalee a oferit recomandări generale bazate pe frecvența migrenei. Acestea afirmă că antagoniștii CGRP pot fi luați în considerare la următorii pacienți:

  • cei cu 4 până la 7 zile de migrenă pe lună care nu au putut tolera un studiu de șase săptămâni cu cel puțin două medicamente preventive orale cu dovezi de nivel A sau B (vezi mai sus). În plus, pacienții trebuie să aibă cel puțin o dizabilitate moderată pe scala de evaluare a dizabilității migrenei sau pe testul de impact al cefaleei 6, ambele fiind utilizate pentru a evalua afectarea funcțională secundară migrenei.
  • cei cu 8 până la 14 dureri de cap pe lună care nu pot tolera un studiu de șase săptămâni cu cel puțin două medicamente preventive orale cu dovezi de nivel A sau B (nu este nevoie să demonstreze afectarea funcțională).
  • cei cu 15 sau mai multe dureri de cap pe lună (adică migrenă cronică) dacă cel puțin două medicamente preventive cu dovezi de nivel A sau B au eșuat sau dacă onabotulinumtoxinA a produs un răspuns inadecvat după cel puțin două administrări sau a provocat efecte adverse care împiedică utilizarea ulterioară.

  în acest moment, nu există suficiente date privind siguranța acestei clase de medicamente la pacienții gravide sau la copii.

  constatările din studiile clinice sugerează că, dacă un pacient va răspunde la terapia cu anticorpi monoclonali CGRP, răspunsul ar trebui să aibă loc în primele trei luni și adesea încă la o lună de la începerea tratamentului. Dacă migrenele continuă neabătute în această perioadă, este rezonabil să întrerupeți medicamentul.

  Gepants revisited

  medicamentele gepant administrate oral au fost revizuite în studiile clinice în ultimii cinci ani atât pentru tratamentul abortiv, cât și pentru cel preventiv. Rezultatele sunt prezentate mai jos.

  Ubrogepant pentru tratamentul migrenei acute. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu ubrogepant pentru tratamentul acut al migrenei a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a ratelor de libertate a durerii la două ore după doză la 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) și 100 mg (P = 0,003). Reacțiile Adverse au fost similare cu cele cu placebo și au inclus gură uscată, greață, oboseală, amețeli și somnolență. Nu s-au observat creșteri ale testelor funcției hepatice, așa cum s-a observat în studiile anterioare cu gepant. Ubrogepant a primit aprobarea FDA pentru tratamentul acut al migrenei cu sau fără aură pe 23 decembrie 2019.Rimegepant a fost, de asemenea, studiat pentru tratamentul acut al migrenei într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Pacienții au fost randomizați pentru a primi placebo, sumatriptan sau rimegepant. Rezultatul principal a fost procentul de pacienți fără durere la două ore după administrare. Sumatriptanul 100 mg și rimegepantul 75 mg, 150 mg și 300 mg au fost semnificativ mai eficace decât placebo (P < 0, 007), iar rimegepantul a fost la fel de eficace ca sumatriptanul. Nu au fost raportate disconfort toracic sau parestezii cu rimegepant, așa cum au fost cu sumatriptan. Un studiu multicentric de siguranță pe termen lung este în curs de desfășurare folosind un design prospectiv cu etichetă deschisă. Rimegepant a primit aprobarea FDA pentru tratamentul acut al migrenei pe 27 februarie 2020.

  Atogepantul a fost evaluat pentru prevenirea migrenei episodice. Într-un studiu de fază 2b/3, zilele medii de cefalee au fost reduse cu 4, 23 zile pe lună cu atogepant 40 mg de două ori pe zi, comparativ cu 2, 85 zile cu placebo (P = 0, 0034). Nu au existat dovezi de hepatotoxicitate.

  antagoniști CGRP pentru alte tipuri de cefalee

  cefalee Cluster. Cefaleea episodică cluster este definită ca atacuri de cefalee cluster care apar în perioade care durează de la șapte zile la un an, separate de perioade fără durere care durează cel puțin trei luni. Cefaleea cronică cluster, în schimb, este definită ca atacuri de cefalee cluster care apar timp de un an sau mai mult fără remisie sau cu perioade de remisiune care durează mai puțin de trei luni.

  în iunie 2019, galcanezumab a primit aprobarea FDA pentru tratamentul durerilor de cap episodice de cluster. Pentru tratament, galcanezumab 300 mg se administrează sub formă de trei injecții consecutive de 100 mg la începutul unei perioade de cluster și apoi lunar până la sfârșitul perioadei de cluster.

  în studiile clinice, galcanezumab a redus semnificativ frecvența medie de atac în grup comparativ cu placebo, mai mult de 70% dintre pacienți prezentând o reducere de cel puțin 50% a frecvenței săptămânale de atac în grup de cefalee până în săptămâna 3. Cu toate acestea, în timp ce studiile au arătat că galcanezumab este eficient în cluster episodic, acest lucru nu a fost valabil pentru cluster cronic.

  Fremanezumab nu a fost, de asemenea, eficace în prevenirea cefaleei cronice în cluster, comparativ cu placebo.

  cefalee posttraumatică persistentă. Datele de la modelele de rozătoare de comoție sugerează că hipersensibilitatea durerii tactile cefalice se îmbunătățește odată cu administrarea de antagoniști CGRP murini. Fremanezumab este în prezent studiat pentru prevenirea durerii de cap posttraumatice persistente.

  Medicatie-suprasolicitarea dureri de cap. Pacienții cu cefalee excesivă de medicație pot beneficia, de asemenea, de anticorpi monoclonali anti-CGRP. Atât erenumabul, cât și fremanezumabul au demonstrat eficacitate în tratarea subgrupului de pacienți cu migrenă cronică cu cefalee de utilizare excesivă a medicamentelor. Erenumab 70 mg a dus la o reducere de 5.2 zile de migrenă pe lună și 140 mg au determinat o reducere de 5,4 zile, comparativ cu o reducere de 3,5 zile cu placebo la pacienții cu cefalee excesivă de medicație (P < 0,001).