3.3 modularea acidului biliar a inflamației hepatice și a leziunilor hepatice colestatice

atât CDCA, cât și UDCA au fost utilizate pentru dizolvarea eficientă a calculilor biliari la pacienții umani de mai mulți ani (Lioudaki, Ganotakis,& Mikhailidis, 2011). În timp ce CDCA poate provoca hepatotoxicitate ușoară la unii pacienți, UDCA este foarte solubil și s-a dovedit a fi în general netoxic pentru om. UDCA (Ursodiol XV) a fost, de asemenea, aprobat de FDA pentru tratarea PBC și s-a dovedit că îmbunătățește semnificativ testele hepatice și prelungește timpul necesar transplantului hepatic la acești pacienți (Dyson și colab., 2015). În schimb, UDCA nu este eficace în tratarea pacienților cu CSP. Dovezile actuale sugerează că UDCA poate oferi beneficii multiple, inclusiv scăderea hidrofobicității bazinului de acid biliar, creșterea secreției hepatobiliare, reducerea inflamației și moartea celulelor. Acidul Nor-ursodeoxicolic (norUDCA) este un omolog C23 scurtat cu lanț lateral al UDCA (Yeh și colab., 1997; Yoon și colab., 1986). Nu poate fi conjugat și, după administrare, este secretat în bilă, reabsorbit de colangiocite și returnat la ficat. S-a demonstrat că norUDCA a crescut bicarbonatul în bilă și, prin urmare, hipercolereza. S− a demonstrat că norUDCA a îmbunătățit colangita sclerozantă în modelul mdr2−/ – al colangiopatiei (Halilbasic și colab., 2009).așa cum am discutat mai devreme, activarea FXR oferă beneficii multiple în atenuarea leziunilor hepatice colestatice. Pe baza acestor raționamente, un acid obeticholic agonist FXR puternic (OCA) a fost testat pentru tratarea colestazei atât pe modele animale experimentale, cât și pe oameni (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA este un derivat CDCA de 6% – etil care activează selectiv FXR cu o potență de ~ 100 de ori mai mare decât CDCA (Pellicciari și colab., 2004, 2002). La modelele animale de colestază, OCA a protejat eficient împotriva leziunilor hepatice colestatice și a inflamației (Fiorucci și colab., 2005; Pellicciari și colab., 2002). Studiile clinice recente au arătat, de asemenea, că OCA a îmbunătățit semnificativ testele hepatice la pacienții cu PBC (Hirschfield și colab., 2015). Pe lângă scăderea sintezei acidului biliar, creșterea fluxului biliar și promovarea detoxifierii acidului biliar, s-a demonstrat recent că FXR modulează direct răspunsul imun atât în țesuturile hepatice, cât și în cele extrahepatice. Șoarecii knockout Fxr au prezentat o inflamație hepatică crescută, în timp ce activarea FXR a scăzut inflamația hepatică indusă de lipopolizaharidă (LPS) (Wang și colab., 2008). În mod consecvent, activarea FXR protejată împotriva leziunilor hepatice în modelul mdr2 knockout mouse de colangiopatie cronică (Baghdasaryan și colab., 2011). De asemenea, s-a demonstrat că FXR joacă un rol antiinflamator în țesuturile extrahepatice. De exemplu, FXR modulează imunitatea intestinului și s-a demonstrat că activarea FXR reduce inflamația în boala inflamatorie intestinală (Gadaleta și colab., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR este exprimat în celulele musculare netede vasculare (Vsmc) și s-a demonstrat că agoniștii FXR inhibă inflamația în VSMC și încetinesc progresia aterosclerozei prin scăderea inflamației vasculaturii (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, el și colab., 2008). Mecanismul molecular subiacent prin care FXR modulează răspunsul imun nu este încă pe deplin clar. Activarea FXR poate antagoniza semnalizarea factorului nuclear kB (NF-kB) pentru a scădea producția de citokine proinflamatorii în ficat (Wang și colab., 2008). Unele studii au raportat că FXR a fost exprimat în macrofage și activarea expresiei citokinelor proinflamatorii induse de LPS reprimate de FXR, efect care a fost abolit în FXR-/− macrofage (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). În VSMC, FXR poate induce SHP pentru a inhiba expresia ciclooxigenazei 2 și a sintazei de oxid nitric inductibil, care sunt implicate în inflamația vasculară și migrarea VSMC. Se remarcă faptul că, pe lângă colestază, agonistul FXR OCA a demonstrat, de asemenea, promisiune în tratarea steatohepatitei nealcoolice (NASH) pe baza studiilor pe animale și a studiilor clinice (Ali și colab., 2015; Neuschwander-Tetri și colab., 2015). OCA a îmbunătățit homeostazia lipidelor și glucozei, testele enzimelor hepatice și sensibilitatea la insulină, care pot fi atribuite rolului FXR în reglarea homeostaziei lipidelor și glucozei, inflamației, sensibilității la insulină și metabolismului acidului biliar (Ali și colab., 2015).

receptorul cuplat cu proteina G TGR5 este un receptor de membrană activat cu acid biliar (Kawamata și colab., 2003; Maruyama și colab., 2002). Activarea TGR5 stimulează adenilat ciclaza, producția intracelulară de cAMP și activarea PKA. Dintre toți acizii biliari, LCA și 3-ceto-LCA sunt cei mai puternici agoniști TGR5 cu un EC50 de mai puțin de 1 centimm. DCA, CDCA și CA activează, de asemenea, TGR5 cu un EC50 de ~ 1,0, 4,4 și, respectiv, 7,7 centimetri. În ciuda faptului că ficatul este un organ țintă major al acidului biliar, TGR5 nu este exprimat în hepatocite. Cu toate acestea, TGR5 este exprimat în celulele endoteliale sinusoidale hepatice (Keitel și colab., 2007), celulele epiteliale ale vezicii biliare și celulele Kupffer (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 este foarte exprimat în ileon și colon (Kawamata și colab., 2003) și în organele țintă netradiționale ale acidului biliar, inclusiv adipoza albă și brună, splina, rinichii, pancreasul, plămânul, macrofagele și sistemul nervos central (Kawamata și colab., 2003). S-a demonstrat că activarea TGR5 în adipoză, mușchi și intestin reglează metabolismul lipidelor, glucozei și energiei și astfel îmbunătățește homeostazia metabolică (Li & Chiang, 2014). TGR5 poate fi o țintă terapeutică potențială pentru tratamentul diabetului zaharat și a bolilor cardiovasculare. Reglarea metabolică prin semnalizarea TGR5 nu va fi discutată în continuare aici.

modul în care tgr5 reglează sinteza și metabolismul acidului biliar în fiziologia normală nu este în prezent foarte clar. Cu toate acestea, s-a raportat că șoarecii lipsiți de TGR5 au redus dimensiunea bazinului de acid biliar (Maruyama și colab., 2006), o compoziție mai hidrofobă a acidului biliar și a prezentat leziuni hepatice mai severe la hrănirea acidului biliar sau ligarea ductului biliar (Pean și colab., 2013). Studiile au arătat că activarea farmacologică a TGR5 în macrofage poate juca un rol antiinflamator în sistemul imunitar, care este susținut de studii recente care demonstrează un rol protector al activării TGR5 în colestază și NASH (Kawamata și colab., 2003; Keitel și colab., 2008; McMahan și colab., 2013; Pean și colab., 2013). Activarea tgr5 a redus producția de citokine proinflamatorii stimulate de LPS (Keitel și colab., 2008). Șoarecii knock-out tgr5 provocați cu LPS au avut enzime hepatice plasmatice mai mari și expresie citokină crescută, în timp ce agonistul selectiv TGR5 23(s)-mCDCA a antagonizat expresia citokinelor induse de LPS în ficatul de șoarece (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). În vasculatură, activarea TGR5 prin 6-EMCA sau int-777 a atenuat ateroscleroza la șoareci. Important, sa demonstrat că int-777 nu a atenuat ateroscleroza la șoarecii transplantați cu măduva osoasă a șoarecilor knockout tgr5, dovedind rolul antiinflamator și antiatherogen al macrofagului tgr5. În intestinul în care TGR5 este foarte exprimat, un agonist selectiv TGR5 a protejat integritatea funcției barierei intestinale, răspunsul imun și producția de citokine proinflamatorii în modelele experimentale de colită (Cipriani și colab., 2011; Yoneno și colab., 2013). Pruritul este frecvent asociat cu colestază și tratamentul cu derivați ai acidului biliar. Un studiu recent sugerează că TGR5 mediază mâncărimea și analgezia indusă de acidul biliar (Alemi și colab., 2013). Acizii biliari activează tgr5 pe nervii senzoriali și stimulează eliberarea neuropeptidelor în măduva spinării care transmite mâncărime și analgezie.