vasospasmul Cerebral după hemoragie subarahnoidă (SAH) este principala cauză potențial tratabilă de morbiditate și mortalitate la pacienții care prezintă ruptura unui anevrism intracranian.1,2 un predictor semnificativ al rezultatului la pacienții cu Sah anevrismal, vasospasmul cerebral este prezent radiografic la până la 70% dintre pacienți și este evident clinic la 20-30%.1,3 anual, între șapte și 20 de persoane la 100.000 vor experimenta un anevrism intracranian rupt.4-6 cincizeci la sută dintre acești pacienți vor muri în cele din urmă, în timp ce 15% vor fi redate cu handicap sever. Doar o cincime până la o treime dintre pacienții care prezintă un anevrism intracranian rupt vor continua să aibă o recuperare moderată sau bună.7,8 în mare parte, acest prognostic slab se datorează decesului semnificativ și dizabilității asociate vasospasmului. Aproximativ 50% dintre pacienții cu vasospasm simptomatic vor dezvolta infarcturi, iar 15-20% vor dezvolta un accident vascular cerebral invalidant sau vor muri de ischemie.9,10
În ciuda semnificației clinice a vasospasmului cerebral și a eforturilor ample de cercetare dedicate elucidării patogenezei și terapiei sale, vasospasmul rămâne o problemă clinică incomplet înțeleasă. Deși s-au înregistrat progrese în diagnosticul și tratamentul SAH, prognosticul general al pacienților cu anevrisme intracraniene rupte rămâne slab. Acest articol va revizui strategiile actuale pentru gestionarea vasospasmului cerebral.

tratamentul vasospasmului Cerebral

Mai multe teorii promițătoare s-au dezvoltat din eforturile intense de cercetare care vizează vasospasmul cerebral în urma SAH. Cu toate acestea, încă nici o teorie individuală nu a reușit să-și explice complet patogeneza, care este complexă și probabil multifactorială; prin urmare, terapiile îndreptate spre tratamentul vasospasmului cerebral variază foarte mult atât în ținta dorită, cât și în efect. Aceste terapii pot fi clasificate în patru grupe în funcție de mecanismul prin care sunt concepute pentru a reduce vasospasmul, deși nu s-a constatat că niciun tratament este universal eficace. Aceste grupuri includ terapii care previn îngustarea arterială, îngustarea arterială inversă, sporesc perfuzia cerebrală și protejează împotriva ischemiei cerebrale și salvează de aceasta (vezi Tabelul 1). În timp ce aceste grupuri nu se exclud reciproc, iar opțiunile de tratament pot afecta potențial vasospasmul printr-o varietate de moduri, ele subliniază diferitele moduri în care poate fi abordat tratamentul vasospasmului cerebral. Pentru a trata vasospasmul agresiv, trebuie mai întâi să tratați anevrismul rupt în sine, în mod ideal în primele două zile după ruptura anevrismală.4 Odată ce anevrismul este asigurat, medicul curant are armamentarul complet disponibil pentru tratamentul vasospasmului.

îndepărtarea cheagului de sânge

vasospasmul Cerebral s-a dovedit a apărea din prezența cheagurilor, în special a globulelor roșii (RBC),11 în spațiul subarahnoid. Există o relație dependentă de volum între povara cheagurilor și riscul ulterior de vasospasm.12-15 în timp ce opiniile contradictorii rămân cu privire la componentele exacte din cheag care incită vasospasmul cerebral, este clar că prezența cheagului este legată de un risc crescut de vasospasm.
știind că prezența cheagurilor de sânge poate provoca vasospasm cerebral, rezultă că reducerea acestei sarcini a cheagurilor poate fi un tratament eficient pentru prevenirea acesteia. Reducerea cheagului de sânge asociat cu SAH, fie cu îndepărtarea directă în timpul intervenției chirurgicale, fie cu livrarea activatorului de plasminogen tisular infuzat cu cateter (TPA) în cisterne subarahnoide, a fost descrisă anterior în literatură.16-19 Indlay și colegii19 au efectuat singurul studiu randomizat care a analizat terapia intraoperatorie recombinantă (r-tPA), cu injectarea acesteia în cisternele bazale subarahnoidiene după tratamentul chirurgical al anevrismelor intracraniene rupte. Ei au descoperit că mai multe grupuri au avut tendința spre grade mai mici de vasospasm atunci când a fost administrat r-tPA; cu toate acestea, singura îmbunătățire semnificativă statistic a fost observată atunci când a fost administrată în stabilirea cheagurilor subarahnoide groase. O meta-analiză ulterioară a studiat un total de 652 de pacienți care au fost tratați cu trombolitice intracisternale.16 Acest studiu a concluzionat că, în ciuda lipsei unor studii mari, randomizate, prospective, terapia trombolitică a oferit un efect benefic semnificativ statistic. Analiza lor nu a găsit nicio diferență între cei care au primit injecții intraoperatorii și cei care au primit tratamente postoperatorii. Cu toate acestea, lipsa unor studii prospective bine concepute, randomizate, înseamnă că nu există date consistente care să susțină această practică de rutină.

blocarea contracției celulelor musculare netede

terapiile care vizează blocarea contracției celulelor musculare netede asociate cu vasospasmul cerebral au arătat promisiune. Blocantul canalelor de calciu nimodipina este acum utilizat pe scară largă pentru pacienții care prezintă ruptura unui anevrism intracranian. Acest lucru se datorează în mare parte studiilor clinice care arată că utilizarea nimodipinei pentru o perioadă de 21 de zile după ruptura anevrismică a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu SAH.20,21 deși inițial se credea că previne vasospasmul, nimodipina nu pare să scadă incidența vasospasmului angiografic; mai degrabă, efectele sale benefice pot fi atribuite efectelor asupra microcirculației sau prin neuroprotecție.pe de altă parte, un alt blocant al canalelor de calciu, nicardipina, s-a dovedit a reduce incidența vasospasmului cerebral simptomatic și angiografic.22,23 cu toate acestea, spre deosebire de nimodipină, nu s-a demonstrat că îmbunătățește rezultatul, o constatare care poate fi explicată parțial prin nerespectarea utilizării terapiei de salvare. Atât nicardipina intraarterială, cât și cea intraventriculară au demonstrat o promisiune terapeutică timpurie; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare.24,25
magneziul a fost, de asemenea, investigat în stabilirea SAH, deși cu rezultate mixte. În 2005, van den Bergh și colegii26 au raportat rezultatele studiului lor randomizat, controlat, care a examinat sulfatul de magneziu intravenos în Sah anevrismal. Ei au observat o reducere cu 34% a ischemiei cerebrale întârziate și o reducere a rezultatelor slabe la trei luni cu 23%.26 Veyna și colab. a constatat că terapia cu magneziu nu a redus ratele de vasospasm; cu toate acestea, au văzut tendințe către rezultate îmbunătățite.27 de studii de Primate au descoperit, de asemenea, că magneziul nu a împiedicat vasospasmul.28 pe scurt, în ciuda lipsei de dovezi definitive care să susțină utilizarea sa, multe centre pledează pentru menținerea unor niveluri ridicate de magneziu la pacienții cu ruptură anevrismică din cauza beneficiului potențial cu un risc scăzut de efecte adverse.alte medicamente care inhibă contracția musculară netedă vasculară – cum ar fi inhibitorii rho-kinazei – au fost studiate în vasospasmul cerebral. Fasudil este un astfel de medicament care poate scădea vasospasmul angiografic și hipodensitățile tomografiei computerizate (CT), precum și scăderea vasospasmului simptomatic și rezultatul slab.29,30 acest medicament a fost aprobat pentru utilizare în Japonia, dar nu a fost investigat pe larg sau implementat în altă parte.

statine

statinele sunt o altă componentă a terapiei medicale pentru vasospasmul cerebral care au câștigat prevalență în stabilirea SAH. Studiile care examinează statinele au arătat efecte variate în stabilirea SAH, inclusiv scăderea incidenței vasospasmului, reducerea duratei vasospasmului sever și scăderea ratei mortalității la pacienții cu SAH.31-33 se consideră că aceste efecte benefice sunt secundare influențelor pleiotropice independente de colesterol, inclusiv reglarea în jos a proceselor inflamatorii și reglarea în sus a producției de oxid nitric (NO) prin expresia conservată de oxid nitric sintază (eNOS).31-33
În 2005, Lynch și colegii32 au studiat efectele simvastatinei la pacienții cu ruptură anevrismică și au constatat că 80 mg pe zi atât vasospasm radiografic atenuat, cât și deficit neurologic ischemic întârziat. Într-un studiu de fază II randomizat, controlat cu placebo, care a analizat administrarea de pravastatină la pacienții cu SAH, Tseng și colegi31, s-a observat o reducere a vasospasmului cerebral și o scădere a deficitelor neurologice ischemice întârziate. Studiul lor a arătat că administrarea de statine a fost singurul predictor independent al rezultatelor îmbunătățite la momentul externării din spital. Recent, un studiu retrospectiv de cohortă efectuat la instituția noastră a analizat această practică și a constatat că adăugarea de statine la îngrijirea standard post-SAH nu a redus dezvoltarea vasospasmului cerebral sau a îmbunătățit rezultatele.34 cu toate acestea, sunt necesare studii clinice controlate randomizate suplimentare pentru a elucida mai bine utilizarea acestora.

inhibarea endotelinei-1

endotelina-1 (ET-1) este un alt factor potențial care contribuie la vasospasmul indus de SAH. ET-1 este un vasoconstrictor puternic și este produs în principal de celulele endoteliale ca răspuns la ischemie, deși poate fi produs și de neuroni, astrocite și leucocite activate.35-37 efectele ET – 1 sunt mediate de două subtipuri de receptori, ETA și ETB, care activează o proteină G și un al doilea sistem mesager. Localizate predominant pe celulele musculare netede, receptorii ETA mediază vasoconstricția și proliferarea și par a fi critici în dezvoltarea vasospasmului cerebral.35 contribuind la implicarea ET-1 în vasospasmul cerebral este constatarea că nivelurile de ET-1 sunt crescute în plasmă și lichidul cefalorahidian al pacienților cu SAH, cu niveluri ridicate de ET-1 corelate cu persistența vasospasmului cerebral.38-40 în schimb, a fost observată o scădere a nivelurilor de ET-1 în absența vasospasmului cerebral.39
eforturile de a descoperi o soluție terapeutică pentru vasospasmul cerebral au încercat să exploateze această asociere puternică între ET-1 și vasospasmul cerebral după SAH. Studiile au arătat că administrarea de antagoniști ET-1 sau inhibitori ai enzimei de conversie a endotelinei (ECE)-care este responsabilă pentru activarea endotelinei – împiedică vasospasmul.35,41 unul dintre acești antagoniști ai receptorilor ETA, clazosentan, este adesea considerat cel mai promițător medicament care a fost studiat pentru prevenirea sau inversarea vasospasmului cerebral.35 Clazosentanul a făcut obiectul unui studiu clinic de fază IIb, Clazosentanul pentru a depăși iSChemia neurologică și infarctul care apare după studiul hemoragiei subarahnoide (conștient-1). Acesta a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a analizat efectele clazosentanului în vasospasmul cerebral. S-a constatat că medicamentul reduce incidența vasospasmului sever, a deficitelor neurologice ischemice întârziate și a noilor infarcte observate pe scanările CT într-o manieră dependentă de doză. Cu toate acestea, nu a arătat o reducere a mortalității pacienților, deși studiul a fost insuficient pentru acest punct final.42

inhibarea răspunsului inflamator

rolul inflamației în patogeneza vasospasmului cerebral a fost, de asemenea, investigat îndeaproape.36,43 studii au arătat proeminența inflamației și infiltrarea leucocitelor în pereții vaselor de sânge în urma expunerii la sânge în spațiul subarahnoid.44,45 în plus,concentrațiile de leucocite sunt crescute în lichidul cefalorahidian (LCR) la pacienții care dezvoltă ischemie legată de SAH, 46 și moleculele de adeziune-cum ar fi ICAM – 1, VCAM-1 și e-selectină-sunt crescute în mod similar în LCR la pacienții cu SAH și în pereții vaselor de sânge expuși la cheag, într – un model de timp care coincide cu cursul natural al vasospasmului cerebral.36,47 leucocitele pot contribui la vasospasm într-o varietate de moduri, inclusiv promovarea formării radicalilor liberi,48,49 producția de substanțe vasoactive cum ar fi leucotrienele și ET-137 sau consumul de citokine nr.43 poate fi, de asemenea,implicat, cu o modificare profundă a expresiei lor în urma SAH care se corelează cu cursul de timp al vasospasmului, 50-52 și terapiile care vizează citokinele au demonstrat eficacitate terapeutică preliminară.53,54
În ciuda rolului suspectat al inflamației în vasospasmul cerebral, terapia standard pentru pacienții cu Sah anevrismal nu include terapia antiinflamatorie. Mai multe medicamente îndreptate spre răspunsul inflamator au fost utilizate cu diferite niveluri de succes, inclusiv agenți antiinflamatori nesteroidieni, FK-506, metilprednisolon, ciclosporină A și o serie de alți agenți antiinflamatori.36 succesul limitat al terapiilor îndreptate spre răspunsul inflamator se datorează în mare parte faptului că constituenții critici ai răspunsului inflamator care contribuie la vasospasm rămân nedefiniți. În acest moment nu există un rol definitiv pentru terapia antiinflamatorie; cu toate acestea, rămâne o zonă cu mare potențial pentru investigații viitoare.

produse de oxidare a bilirubinei

una dintre componentele cheagului subarahnoid care a primit o atenție deosebită în patogeneza potențială a vasospasmului cerebral a fost produsele de oxidare a bilirubinei (cutii). Cutiile provoacă leziuni musculare netede cu vasoconstricție ulterioară și s-a observat că nivelurile de LCR se corelează cu cursul de timp al vasospasmului cerebral.55,56 s-au acumulat date crescânde care susțin rolul cutiilor în patogeneza vasospasmului în stabilirea SAH și, ca atare, s-a acordat o atenție sporită găsirii tratamentelor care contracarează efectele acestora.55
ca o componentă a cheagului subarahnoid asociat cu vasospasmul cerebral,poate cea mai eficientă metodă de contracarare a efectelor potențiale ale cutiilor este îndepărtarea cheagului, așa cum sa discutat mai sus. Alte opțiuni includ prevenirea formării bilirubinei sau inactivarea bilirubinei sau a cutiilor. Deși nu au fost suficient studiate, inhibitorii hemoxigenazei au potențialul de a reduce formarea bilirubinei și formarea ulterioară a cutiilor.55 de captatori de radicali liberi,cum ar fi tirilazad,nu au reușit să producă beneficii în stabilirea SAH, 57, 58, deși rămân o zonă de beneficii potențiale.

angioplastia profilactică

angioplastia profilactică este o altă modalitate terapeutică care are beneficii potențiale pentru prevenirea vasospasmului cerebral. Există puțină literatură care examinează utilizarea angioplastiei profilactic pentru pacienții cu ruptură anevrismică. S-a demonstrat că utilizarea sa împiedică dezvoltarea vasospasmului la pacienții considerați cu risc crescut de vasospasm cerebral.59 în prezent, însă, aceasta nu este o practică adoptată pe scară largă din cauza riscurilor semnificative asociate angioplastiei profilactice, cu beneficii încă nedeterminate. Recent, zwienenberg-Lee și colegii60 au raportat rezultatele studiului clinic randomizat multicentric de fază II care a analizat angioplastia profilactică cu balon transluminal (pTBA) la pacienții cu sah de gradul III Fisher. Ei au observat o scădere semnificativă statistic a nevoii de angioplastie terapeutică la pacienții care au primit pTBA; cu toate acestea, patru pacienți (4,7%) au avut procedurile complicate de perforarea vaselor, dintre care trei au murit. Grupul de studiu a concluzionat că pTBA nu a avut un impact semnificativ asupra evoluției clinice și a recomandat să nu se efectueze alte studii în acest moment.60

terapia Triple-H

terapia standard triple-H (hipervolemie, hipertensiune arterială și hemodiluție) rămâne un pilon al tratamentului vasospasmului cerebral stabilit. Aceasta implică inducerea hipertensiunii arteriale, a hipervolemiei și a hemodiluției ușoare la pacienții care s-au dovedit a fi în vasospasm cerebral.61 deși opiniile variază în ceea ce privește necesitatea absolută a hemodiluției, inducerea hipertensiunii și hipervolemiei cu vasopresoare în combinație cu expansiunea volumului este considerată cea mai eficientă modalitate de a inversa rapid deficitele neurologice asociate vasospasmului cerebral, ratele de răspuns apropiindu-se de 70%.62,63

oxidul Nitric

NO este un vasodilatator puternic care s – a dovedit a juca un rol semnificativ în patogeneza vasospasmului cerebral, în mare parte din cauza vasoconstricției – sau mai degrabă a lipsei vasodilatației-observată odată cu epuizarea NO.64 există mai multe mecanisme prin care această depleție poate apărea în stabilirea SAH, inclusiv reglarea descendentă sau inhibarea sintezelor NO38,65-67 și eliminarea NO de către hemoglobina eliberată în timpul descompunerii cheagului subarahnoid.68,69 potențarea în continuare a efectelor NO asupra vasospasmului cerebral este constatarea că NO poate inversa vasoconstricția observată cu ET-1, cu reducerea ulterioară a nivelurilor de ET-1.38,70
din aceste motive, rezultă că creșterea nivelurilor de NO la pacienții post-SAH ar avea potențial în prevenirea și tratamentul vasospasmului cerebral. Studiile de Primate au arătat că infuzia de nitrit de sodiu donor no a împiedicat vasospasmul cerebral.71 cu toate acestea, sunt încă necesare lucrări suplimentare înainte ca niciun donator să nu poată fi adoptat pentru utilizare la pacienții cu SAH. În prezent, este în curs de desfășurare un studiu clinic de fază I care examinează nitritul de sodiu și sunt planificate studii clinice ulterioare.o altă cale potențială de creștere a producției de NO în stabilirea SAH este eritropoietina (EPO), care poate ajuta la prevenirea vasospasmului cerebral prin creșterea fosforilării eNOS.72 EPO este,de asemenea,potențial neuroprotector, 73, 74 crescând utilitatea sa la pacienții cu Sah anevrismal.

tratamentul Endovascular pentru vasospasmul stabilit

tratamentul endovascular al vasospasmului stabilit poate implica atât abordări medicale, cât și mecanice. Aceasta include angioplastia cu balon transluminal a segmentelor spastice ale arterelor intracraniene mari, 75, 76 și injectarea intra-arterială a substanțelor vasoactive cum ar fi papaverina, verapamilul, nicardipina și nimodipina.77-80 aceste intervenții pot fi productive; cu toate acestea, pentru a-și maximiza eficacitatea, acestea trebuie administrate în timp util și pot fi necesare tratamente repetate.

concluzie

SAH anevrismală este o afecțiune potențial devastatoare, cu morbiditate și mortalitate asociate semnificative. Progresele semnificative – atât cu tehnici chirurgicale deschise, cât și cu tehnici endovasculare – au permis marea majoritate a anevrismelor intracerebrale să fie tratate eficient. În ciuda tratamentului îmbunătățit pentru anevrismele rupte, o proporție semnificativă de pacienți care prezintă ruptură anevrismală vor suferi leziuni suplimentare secundare vasospasmului cerebral, indiferent de eficacitatea cu care este tratat anevrismul. O varietate de terapii au fost investigate pentru tratamentul vasospasmului cerebral în conformitate cu SAH, cu diferite grade de succes. În timp ce s-au înregistrat progrese semnificative și continuă să fie făcute pentru tratamentul și prevenirea vasospasmului, necesitatea unor investigații suplimentare rămâne. Teoriile privind patogeneza vasospasmului cerebral au continuat să evolueze și, prin urmare, opțiunile de tratament au arătat o evoluție similară. Rolul ET-1, NO și BOXes a arătat o promisiune semnificativă în elucidarea patogenezei vasospasmului cerebral și, ca atare, terapiile care vizează acești compuși au o promisiune considerabilă pentru viitor.