echipa lui Ozcan a identificat inițial efectele celastrolului în urmă cu câțiva ani, printr-un ecran de peste 1.000 de compuși. Ozcan a fondat ulterior ERX Pharmaceuticals pentru a lua celastrol și alți sensibilizatori de leptină în dezvoltarea clinică; compania testează acum celastrol în studiile clinice de fază 1.
noul studiu arată că celastrol funcționează printr-o cale de semnalizare pro-inflamatorie, prin creșterea cantităților unui receptor numit IL1R1. Acest receptor, care primește semnale de la citokina interleukina 1, este, în esență, portarul acțiunilor metabolice ale celastrolului, a constatat studiul.
„dacă eliminați IL1R1, efectul sensibilizant și anti-obezitate al leptinei celastrol este complet dispărut”, spune Ozcan, investigatorul principal al studiului.
șoarecii cu deficit de IL1R1 au pierdut, de asemenea, celelalte beneficii metabolice ale celastrolului, care includ reducerea rezistenței la insulină / diabetului de tip 2.
inflamația este bună?din punct de vedere științific, descoperirea pare oarecum surprinzătoare, dar este în concordanță cu descoperirile anterioare ale lui Ozcan. Lucrările publicate în Nature Medicine (2011) și Cell (2017) indică faptul că relația dintre inflamație și obezitate pare a fi mai complexă decât s-a apreciat anterior. Stimulii inflamatori-citokine sau activarea căilor de semnalizare inflamatorii-s-a crezut că ajută la dezvoltarea obezității și a diabetului de tip 2. Dar Ozcan și colegii săi au arătat că semnalizarea inflamatorie este de fapt benefică și necesară pentru menținerea homeostaziei glucozei în control. De fapt, leptina în sine este o citokină pro-inflamatorie.
„practic, cred că cascade de semnalizare inflamatorii au fost considerate în mod greșit ca țap ispășitor de obezitate si diabet de cercetare,” Ozcan spune. „Dimpotrivă, munca noastră a arătat că este probabil disfuncția căilor de semnalizare pro-inflamatorii care contribuie la dezvoltarea obezității și a diabetului de tip 2. Problema este că organismul devine rezistent la semnalizarea citokinelor, mai degrabă decât acțiunea citokinelor fiind problema.”
în orice caz, cercetătorii cred că ar putea fi posibil să se utilizeze semnalizarea citokinelor, prin ILR1, pentru a ne modifica metabolismul și a ne ajuta să slăbim.
găsirea IL1R1
ILR1 a fost identificată printr-o abordare treptată. Cercetătorii au investigat mai întâi modul în care celastrolul modifică expresia genelor în hipotalamus, partea creierului în care leptina își face semnalizarea. Ei au creat trei grupuri: șoareci slabi, șoareci obezi prin supraalimentare și șoareci care erau obezi deoarece nu aveau receptori de leptină funcționali.analizând ARN – ul din hipotalamus din toate cele trei grupuri, Ozcan și colegii săi au studiat un grup de gene a căror reglare în sus sau în jos ar putea explica în mod plauzibil efectele celastrolului. În cele din urmă, căutarea lor s-a redus la gene modificate în mod specific la șoarecii obezi supraalimentați, care încă aveau receptori de leptină. IL1R1 a ajuns în partea de sus a listei.
constatarea IL1R1 oferă noi opțiuni potențiale pentru tratamentul obezității. Celastrol produce rezultate încurajatoare de pierdere în greutate până în prezent în studiile timpurii, dar ar trebui să eșueze în cele din urmă, pot exista acum alte căi de explorat.
„vom investiga acum ce upregulates IL1R1,” spune Ozcan. „Aceasta ar putea duce la dezvoltarea de noi molecule pentru tratamentul obezității și a bolilor asociate. Acesta este un nou capitol pentru înțelegerea reglementării foametei.”Xudong Feng, PhD, și Dongxian Guan, PhD, de la Divizia de Endocrinologie și F. M. Kirby Neurobiology Center de la Boston Children’ s Hospital au fost co-primii autori ai lucrării. Studiul a fost finanțat de Departamentul de Medicină de la Boston Children ‘ s Hospital, Institutul Național de sănătate și fidelitate Biosciences Research Initiative. Ozcan este fondator științific, acționar și membru al Consiliului de administrație al ERX Pharmaceuticals.
