Avaliação
de Pacientes com recorrentes ou metastático de cabeça e pescoço carcinoma de células escamosas (HNSCC) após platina baseado em quimioterapia falha de continuar a ter um muito mau prognóstico. Para esta situação de doentes, com progressão ou recorrência tumoral no prazo de 6 meses após a última dose de quimioterapia contendo platina, Ferris e colaboradores publicaram os resultados de um ensaio aleatorizado de fase III que avaliou a eficácia e segurança de nivolumab . Na última década, os doentes com recidiva / metastática de segunda linha (R / M)-HNSCC receberam predominantemente quimioterapia com um único agente (CT) ou melhores cuidados de suporte (BSC), sem resultados significativos na sobrevivência . No LUX-H&N 1 julgamento, após um acompanhamento médio de 6,7 meses (IQR 3.1–9.0), sobrevivência livre de progressão (PFS) (desfecho primário) foi maior no afatinib grupo do que no metotrexato grupo. No entanto, não houve diferença significativa no sistema operacional entre os 322 doentes com HNSCC R/M que tinham progredido durante ou após a terapêutica de primeira linha com base em platina e foram distribuídos aleatoriamente para receber afatinib ou semanalmente 40 mg/m2 de metotrexato .
no ensaio Xeque-Mate 141, os 361 doentes com R / M-HNSCC a progredir nos 6 meses após a quimioterapia à base de platina foram distribuídos aleatoriamente, numa razão de 2:1, para receber nivolumab 3 mg/kg de 2 em 2 semanas, ou medicação padrão de cuidados (SOC) (metotrexato, docetaxel semanal ou cetuximab em monoterapia). O Nivolumab foi administrado numa dose de 3 mg por Kg de peso corporal de 2 em 2 semanas. SOC consistiu semanal intravenosa, a administração de metotrexato, na dose de 40 a 60 mg/m2 de docetaxel, na dose de 30 a 40 mg/m2, ou cetuximab, na dose de 250 mg/m2, após um carregamento de dose de 400 mg/m2.o estudo atingiu o objectivo primário. A sobrevivência global (OS) foi significativamente mais longa com nivolumab do que com SOC, e as estimativas da taxa de sobrevivência de 1 ano foram claramente mais elevadas com nivolumab do que com a terapêutica padrão (36, 0% vs. 16, 6%). O Nivolumab atingiu uma taxa de resposta de 13.3% (95% CI, 9.3 para 18,3), incluindo 6 completo respostas (CR) e 26 respostas parciais (PR), enquanto no braço de controle a taxa de resposta foi de 5,8% (IC 95%, de 2,4 11,6), incluindo 1 de CR e 6 PRs. O Nivolumab melhorou a OS e a ORR independentemente da utilização prévia de cetuximab, embora a magnitude do benefício tenha sido maior em doentes sem exposição prévia ao cetuximab .
os resultados de eficácia são semelhantes aos obtidos com pembrolizumab, o outro anticorpo monoclonal anti-PD1, noutros ensaios clínicos em doentes com R/M-SCCHN, embora a actividade de pembrolizumab pareça estar mais relacionada com a expressão de PD-L1 .foram publicados resultados mais recentemente positivos de um ensaio sobre pembrolizumb no tratamento de R/M-HNSCC . Com base nestes resultados, pode ser determinada uma mudança de prática baseada em evidências na segunda (ou mais) terapia de linha para R/M-SCCHN. Subconjunto de análise ainda sugeriu que nivolumab poderia ser benéfico para os doentes não platinum-com base chemoradiation <6 meses, e o KEYNOTE-040 sugeriu que também pode ser um importante papel para a imunoterapia na primeira linha R/M-SCCHN (embora isso precisa ser além disso analisados). No entanto, deve considerar-se que em ambos os ensaios apenas uma minoria dos doentes respondeu ao tratamento e ainda faltam marcadores de resposta preditiva.
Os pontos-chave que são imunes ponto de verificação de inibidores (ICI), qualquer que seja o seu valor como monoterapia para pacientes com R/M-SCCHN, ainda não são um benefício para a maior parte dos pacientes, e isto é de particular preocupação quando se trata de doença sintomática, uma vez que, teoricamente, aqueles que não responderem pode fazer pior.no conjunto, nivolumab e pembrolizumab produzem uma ORR modesta de cerca de 15% no tratamento de segunda linha, mas a regressão tumoral é geralmente duradoura, mesmo em casos resistentes/refractários à platina. Consequentemente, ambos os medicamentos ganharam aprovação da FDA e tornaram-se novas opções SOC para o tratamento de segunda linha de R/M-SCCHN.o Cetuximab conduz ao benefício da sobrevivência quando combinado com radioterapia ou em associação com quimioterapia no ambiente localmente avançado e com os parâmetros recidivantes/metastáticos, respectivamente. A droga anti-EGFR, além de uma eficácia comprovada, tem um perfil de toxicidade bastante favorável .
Cetuximab em associação com platina e 5-fluorouracilo (PFE) continua a ser o tratamento de primeira linha para doentes com HNSCC R / M, com base nos resultados do ensaio extremo . A adição de cetuximab à FP prolongou significativamente a OS (objectivo primário) e a PFS, e aumentou significativamente a taxa de resposta global (ORR). Cem doentes com pelo menos uma doença estável no braço da PFE continuaram a receber cetuximab até progressão da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis, consoante o que ocorreu primeiro.
no ensaio Xeque-Mate 141, apenas 150 dos 240 doentes no braço de Nivolumab foram tratados com uma terapêutica sistémica incluindo Cetuximab, e 54, 5% dos doentes receberam duas ou mais linhas de terapêutica sistémica. Estes achados refletem uma inscrição com populações heterogêneas de acordo com a configuração do tratamento. A consequente mistura de populações de doentes de primeira e segunda linha no estudo pode levar a uma caracterização inadequada do benefício clínico em doentes de segunda linha. Portanto, este cenário é refletivo das configurações clínicas do mundo real.
foi realizada uma análise exploratória pré-especificada para avaliar a correlação do efeito do tratamento em subgrupos definidos de acordo com o nível de expressão PD-L1 do tumor e o estado P16 do tumor (positivo vs. negativo). Entre 260 doentes avaliáveis, foi detectada coloração da membrana PD-L1 em pelo menos 1% das células tumorais em 57% dos casos. Aproximadamente a mesma proporção (92 de 178, 52%) foi considerada positiva para a p16 como um marcador substituto da infecção pelo HPV. Embora a OS possa ter sido maior nos doentes tratados com nivolumab cujos tumores expressaram PD-L1 e/ou p16, as interacções não foram significativas e não foram corrigidas para comparações múltiplas. No entanto, deve-se notar que na análise exploratória pré-especificada foi realizada apenas em uma parte da população incluída no estudo. A desvantagem mais importante nesta questão específica é que o limite baixo utilizado para a selecção PD-L1 (≥1% vs. <1%) não permite uma boa selecção de doentes.no contexto recorrente e metastático, a qualidade de vida e o perfil de segurança do tratamento continuam a representar um objectivo primário a prosseguir para qualquer tratamento do cancro. No ensaio, os autores mostraram que o nivolumab estava associado a menos efeitos tóxicos de grau 3 ou 4 do que o SOC (13, 1% vs. 35, 1%). No grupo de nivolumab, os acontecimentos adversos mais frequentes de qualquer grau foram fadiga, náuseas, erupção cutânea, diminuição do apetite e prurido. Foi observada pneumonite em 2, 1% dos doentes tratados com nivolumab. Foram notificadas duas mortes relacionadas com o tratamento no grupo nivolumab e um doente no grupo SOC morreu devido a uma infecção pulmonar relacionada com o tratamento. Os dados sobre a qualidade de vida sugerem que o nivolumab tem um impacto melhor do que a quimioterapia, mesmo que o número de doentes que responderam aos questionários fosse muito pequeno. Por conseguinte, esta informação requer uma confirmação objectiva adicional de uma coorte muito maior e um tempo de observação mais longo do que as 15 semanas descritas no Xeque-Mate 141.com base nestes resultados, o nivolumab foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para doentes com progressão da doença em ou após uma terapêutica à base de platina . Os resultados do ensaio determinaram objectivamente um avanço no tratamento do doente com platina refractária.; a melhoria da sobrevivência oferece, pela primeira vez, uma outra opção terapêutica válida neste contexto, com um mau prognóstico.
